10 etapas do processo de carcinogênese

Hanahan e Weinberg, em seu trabalho seminal de 2000, The Hallmarks of Cancer, identificaram seis características principais que células cancerígenas adquirem durante o processo de transformação maligna. Em 2011, eles revisaram o trabalho e adicionaram mais duas características emergentes e duas habilitadoras (Nanahan, & Weinberg, 2011). Ao todo, eles propuseram dez características ou etapas-chave na carcinogênese:

1. Autossuficiência em sinais de crescimento

- Células cancerígenas podem se proliferar independentemente dos sinais de crescimento externos. Elas podem gerar seus próprios sinais de crescimento ou alterar as vias de sinalização para continuar a se dividir.

2. Insensibilidade a sinais anti-crescimento

- As células malignas tornam-se insensíveis aos sinais que normalmente inibem a proliferação celular. Isso permite que elas escapem de mecanismos de controle que normalmente impediriam o crescimento descontrolado.

3. Evasão da apoptose (morte celular programada)

- Células cancerígenas desenvolvem mecanismos para evitar a apoptose, que é um processo programado de morte celular, permitindo que elas sobrevivam e acumulem mais mutações.

4. Potencial replicativo ilimitado

- As células cancerígenas adquirem a capacidade de se replicar indefinidamente. Isso é muitas vezes facilitado pela ativação da telomerase, uma enzima que mantém o comprimento dos telômeros, evitando a senescência celular (envelhecimento).

5. Sustentação da angiogênese

- O câncer induz a formação de novos vasos sanguíneos (angiogênese) para garantir o fornecimento de nutrientes e oxigênio, necessário para o crescimento do tumor e sua sobrevivência.

6. Capacidade de invasão e metástase

- Células cancerígenas podem invadir tecidos vizinhos e se espalhar para outras partes do corpo, um processo conhecido como metástase, que é a principal causa de mortalidade associada ao câncer.

7. Instabilidade genômica e mutação (habilitador)

- A instabilidade genética promove a acumulação de mutações adicionais. Células cancerígenas têm frequentemente defeitos em mecanismos de reparo de DNA, resultando em um aumento de mutações que aceleram a progressão do câncer.

8. Inflamação promotora de tumor (habilitador)

- A inflamação crônica pode facilitar o ambiente tumoral, promovendo a proliferação celular, angiogênese e mutações. Certos tipos de inflamação favorecem o crescimento de tumores.

9. Desregulação do metabolismo celular

- Células cancerígenas reprogramam seu metabolismo para favorecer a sobrevivência e crescimento, mesmo em condições desfavoráveis. Elas frequentemente utilizam a glicose de forma mais eficiente através do efeito Warburg, um tipo de metabolismo anaeróbico.

10. Evasão da destruição imunológica

- As células cancerígenas podem escapar do sistema imunológico, que normalmente detectaria e eliminaria células anormais. Elas desenvolvem mecanismos para evitar a detecção e/ou destruição por células imunes.

A figura acima mostra as principais características do câncer, incluindo instabilidade do genoma, evasão imunológica, inflamação, metabolismo energético, angiogênese, invasão e metástase, proliferação e imortalidade replicativa. Ao redor do hub estão vários compostos naturais, cada um podendo inibir processos celulares específicos envolvidos no desenvolvimento do câncer.

Esses compostos incluem antocianidina, daidzeína, cordicepina, ácido cinâmico, curcumina, capsaicina, quercetina, sibilinina, ácido cafeico, ácido clorogênico, compostos de enxofre, resveratrol, EGCG, licopeno, genisteína, glicosídeos cardíacos e indolequinonas. Estes compostos naturais podem interferir nas vias de sinalização envolvidas no crescimento, sobrevivência e metástase das células cancerígenas. Por exemplo, alguns compostos podem inibir vias que promovem a proliferação celular ou angiogênese. Outros podem induzir morte celular (Diederich, & Cerella, 2016).

Em 2021, Senga e Grose publicaram um artigo com o título Hallmarks of cancer—the new testament. Neste trabalho os autores adicionaram novas dimensões ao modelo original estabelecido por Hanahan e Weinberg. As novas características propostas são:

11. Plasticidade Fenotípica – Células cancerígenas podem reverter para estados menos especializados ou mudar de vias de diferenciação, permitindo que evitem a supressão do crescimento e resistam às terapias.

12. Reprogramação Epigenética – Alterações na expressão gênica, sem mutações no DNA, desempenham um papel importante no desenvolvimento e progressão do câncer. Aprenda mais no curso de genômica nutricional.

13. Influência do Microbioma – Microorganismos associados ao microambiente tumoral podem promover o câncer ao influenciar a inflamação, o metabolismo e as respostas imunológicas. Aprenda a modular a microbiota intestinal.

14. Senescência e Envelhecimento – A acumulação de células senescentes nos tecidos contribui para a tumorigênese, através de sinais inflamatórios e da perturbação da função normal dos tecidos​.

As primeiras 10 "marcas" refletem as propriedades das células cancerígenas que permitem sua sobrevivência, proliferação e disseminação, destacando os múltiplos mecanismos que precisam ser desregulados para o desenvolvimento de um tumor maligno. As 4 novas adições ressaltam a crescente complexidade do câncer e sua interação com vários sistemas biológicos, ampliando o escopo das estratégias terapêuticas para a prevenção e tratamento do câncer.

O centro da imagem em forma de flor representa as 8 principais características para que o câncer se desenvolva e prospere. Além das características centrais, existem questões “habilitadoras” - instabilidade genômica e mutações e inflamação (Senga, & Grose, 2021)

O conhecimento destes processos abre possibilidades para estratégias de prevenção e tratamento, incluindo:

Terapias-alvo (targeted therapies)

As terapias-alvo focam em bloqueios específicos nas vias moleculares envolvidas no câncer. Por exemplo:

• Inibidores de proliferação: Fármacos que bloqueiam o sinal de crescimento celular descontrolado. Os inibidores de tirosina-quinase, como o imatinib, são exemplos de terapias que bloqueiam sinais proliferativos.

• Inibidores de angiogênese: Medicamentos como o bevacizumabe impedem o crescimento de vasos sanguíneos no tumor, limitando o fornecimento de oxigênio e nutrientes.

Modulação do sistema imunológico (Imunoterapia)

• Inibidores de checkpoints imunológicos: Medicamentos como nivolumabe e pembrolizumabe ajudam o sistema imunológico a reconhecer e atacar células cancerígenas que evitam a destruição imunológica.

• Vacinas contra o câncer: Ao entender como as células cancerosas escapam do sistema imunológico, é possível desenvolver vacinas que estimulam uma resposta imune mais eficaz.

Prevenção da instabilidade genômica

• Terapias genéticas e reparo de DNA: Tratamentos que visam corrigir ou mitigar a instabilidade genômica, como inibidores de PARP, que impedem células com defeitos de reparo no DNA de sobreviver, sendo efetivos em cânceres com mutações nos genes BRCA1/2.

Inibição da reprogramação epigenética

• Modificadores epigenéticos: Drogas que interferem na expressão genética sem alterar o DNA, como os inibidores de HDAC (histona deacetilase) e inibidores de metilação de DNA, são promissores no combate à reprogramação epigenética.

Controle do microambiente tumoral

• Terapias anti-inflamatórias: Com a descoberta da inflamação promotora de tumor, medicamentos anti-inflamatórios ou redutores da inflamação crônica podem ser usados como estratégias preventivas e terapêuticas. Aprenda mais no curso dieta antiinflamatória.

• Modulação do microbioma: Alterações no microbioma podem afetar o crescimento tumoral, e o uso de probióticos ou modificadores de microbioma pode ser uma nova fronteira para terapias combinadas. Aprenda a modular a microbiota intestinal.

Prevenção e envelhecimento saudável

• Senolíticos: drogas ou suplementos que eliminam células senescentes, as quais contribuem para a tumorigênese, podem ser úteis na prevenção e tratamento do câncer em idosos.

Combate à plasticidade fenotípica

• Inibidores de transição epitelial-mesenquimal (EMT): Ao bloquear a capacidade das células tumorais de mudar sua identidade, terapias que inibem a EMT podem reduzir a capacidade de invasão e metástase.

Essas estratégias combinam abordagens direcionadas ao tratamento com prevenção, baseando-se no entendimento detalhado dos mecanismos fundamentais do câncer. Além disso, o uso de terapias combinadas (combinando diferentes fármacos) pode visar múltiplas características do câncer, aumentando a eficácia e reduzindo as chances de resistência ao tratamento​.

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BRCA1 e BRCA2: Guardiões Genéticos e a Supressão de Tumores

Os genes BRCA1 e BRCA2 desempenham um papel fundamental na manutenção da estabilidade genômica, atuando como supressores de tumores. Eles codificam proteínas que participam ativamente na reparação do DNA, especialmente em lesões de fita dupla, que são altamente prejudiciais para a célula.

Como BRCA1 e BRCA2 funcionam na supressão de tumores?

• Reparo do DNA: Quando ocorrem danos no DNA, as proteínas BRCA1 e BRCA2 se unem a outras proteínas para formar um complexo de reparo. Esse complexo reconhece a lesão, remove o DNA danificado e o substitui por uma nova sequência correta.

• Regulação do ciclo celular: Além do reparo do DNA, essas proteínas também estão envolvidas na regulação do ciclo celular, garantindo que as células se dividam apenas quando o DNA estiver intacto.

Consequências das mutações em BRCA1 e BRCA2

Mutações nesses genes comprometem significativamente a capacidade de reparo do DNA, aumentando o risco de acumulação de mutações adicionais. Essas novas mutações podem levar ao desenvolvimento de células cancerígenas.

As consequências das mutações variam dependendo de diversos fatores, incluindo:

• Posição da mutação: Mutações em diferentes regiões do gene podem ter efeitos distintos na função da proteína. Algumas mutações podem levar à perda completa da função da proteína, enquanto outras podem afetar apenas parcialmente sua atividade.

• Tipo de mutação: Mutações podem ser de diferentes tipos, como deleções, inserções ou substituições de bases nitrogenadas. Cada tipo de mutação pode ter um impacto diferente na função da proteína.

• Outros fatores genéticos e ambientais: A presença de outras mutações genéticas e a exposição a fatores ambientais, como radiação e substâncias químicas, podem influenciar o risco de desenvolvimento de câncer em indivíduos portadores de mutações em BRCA1 ou BRCA2.

Principais cânceres associados às mutações em BRCA1 e BRCA2

• Câncer de mama: Mulheres com mutações nesses genes apresentam um risco significativamente aumentado de desenvolver câncer de mama em idade precoce. Nem todas as mulheres com estas mutações terão câncer. Isto vai depender de outras mutações que podem ou não estar presentes e que podem ter efeito compensatório, além de fatores de estilo de vida.

• Câncer de ovário: O risco de câncer de ovário também é elevado em portadoras de mutações em BRCA1 e BRCA2.

• Outros tipos de câncer: Mutações nesses genes também estão associadas a um maior risco de desenvolver outros tipos de câncer, como câncer de próstata, de pâncreas e de melanoma.

Diagnóstico e manejo

O diagnóstico de mutações em BRCA1 e BRCA2 é feito através de testes genéticos. O aconselhamento genético é fundamental para ajudar as pessoas a entender os resultados dos testes e as opções de manejo. Existem várias opções de manejo:

• Vigilância: Indivíduos com mutações podem optar por um acompanhamento médico mais rigoroso, com exames de imagem periódicos para detectar precocemente o desenvolvimento de câncer.

• Cirurgia profilática: A remoção cirúrgica das mamas (mastectomia) ou dos ovários (ooforectomia) pode ser considerada para reduzir o risco de câncer em mulheres com mutações em BRCA1 ou BRCA2.

• Medicamentos: Alguns medicamentos podem ser utilizados para reduzir o risco de desenvolvimento de câncer em indivíduos com mutações nesses genes.

É importante ressaltar que o diagnóstico de uma mutação em BRCA1 ou BRCA2 não significa que a pessoa irá desenvolver câncer. O risco é aumentado, mas não é absoluto. O que pode ser feito?

Embora não haja uma maneira garantida de prevenir o câncer apenas através da dieta, certas escolhas alimentares e mudanças no estilo de vida podem ajudar a reduzir o risco e apoiar a saúde geral para aqueles com essas mutações. Aqui estão algumas estratégias dietéticas que podem ser benéficas:

Aumente o Consumo de Alimentos Ricos em Antioxidantes

• Frutas e Vegetais: Foque em uma variedade de frutas e vegetais coloridos, pois são ricos em antioxidantes que podem ajudar a proteger as células contra estresse oxidativo e danos. Opções particularmente benéficas incluem:

  • Frutas vermelhas (mirtilos, morangos)

  • Verduras folhosas (espinafre, couve)

  • Vegetais crucíferos (brócolis, couve-de-bruxelas)

  • Cenouras e batatas-doces (ricas em beta-caroteno)

• Grãos Integrais: Inclua grãos integrais como arroz integral, quinoa, pão integral e aveia em sua dieta. Eles são ricos em fibras, que podem ajudar na digestão e podem ajudar a reduzir o risco de câncer.

• Incluir Gorduras Saudáveis, especialmente fontes de Ômega-3: peixes gordurosos (salmão, cavala), nozes e sementes de linhaça têm propriedades anti-inflamatórias que podem contribuir para a prevenção do câncer.

• Trocar o óleo de soja por azeite de oliva e óleo de abacate: fontes de gorduras monoinsaturadas antiinflamatórias. Promovem a saúde do coração e o bem-estar geral.

• Limitar Carnes Vermelhas e Processadas (como bacon, salsichas e frios), que estão associadas a um aumento do risco de certos cânceres. Se consumir carne vermelha, escolha cortes magros e limite o tamanho das porções, pois o consumo elevado está associado a um risco elevado de câncer.

• Manter um Peso Saudável - Busque uma dieta balanceada combinada com atividade física regular para atingir e manter um peso saudável. A obesidade é um fator de risco conhecido para vários tipos de câncer.

• Evitar Bebidas Açucaradas e Limitar a Ingestão de Açúcar: Reduza a ingestão de bebidas açucaradas e alimentos ricos em açúcares adicionados, que podem contribuir para o ganho de peso e impactar negativamente a saúde geral.

• Limitar o Consumo de Álcool: Se optar por consumir álcool, faça-o com moderação. O consumo excessivo de álcool está associado a um aumento do risco de câncer de mama e outros cânceres. Atualmente não existe dose segura para álcool.

• Incorporar Alimentos Fermentados: iogurte, kefir, chucrute e kimchi podem apoiar a saúde intestinal através de probióticos benéficos. Um microbioma intestinal saudável pode desempenhar um papel na função imunológica e na saúde geral.

• Fazer exames: a depender dos seus resultados podem ser necessários suplementos como vitamina C, complexo B, que são importantes para a síntese e reparo do DNA, o que pode ser particularmente importante para indivíduos com mutações BRCA.

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Câncer como processo microevolutivo

O câncer, em essência, pode ser compreendido como um processo de microevolução que ocorre dentro do corpo humano. Essa perspectiva, que tem ganhado cada vez mais força na comunidade científica, nos ajuda a entender a complexidade e a adaptabilidade das células cancerígenas.

Imagine uma população de células dentro de um tumor. Assim como as espécies na natureza, essas células estão em constante competição por recursos e espaço. Ao longo do tempo, mutações genéticas aleatórias surgem nessas células. Algumas dessas mutações podem conferir vantagens à célula, como a capacidade de se dividir mais rapidamente ou de resistir a determinados tratamentos.

A seleção natural, um dos pilares da evolução, entra em cena:

• Sobrevivência dos mais aptos: As células com mutações benéficas têm mais chances de sobreviver e se multiplicar, transmitindo suas características genéticas para suas descendentes.

• Adaptação: Com o passar do tempo, a população de células cancerígenas se adapta ao ambiente tumoral e ao organismo hospedeiro, tornando-se cada vez mais resistente e agressiva.

Esse processo evolutivo dentro do tumor leva a algumas características típicas do câncer:

• Heterogeneidade: As células cancerígenas dentro de um mesmo tumor podem apresentar diferenças genéticas significativas, o que as torna mais difíceis de combater com um único tratamento.

• Resistência a tratamentos: As células cancerígenas podem desenvolver mecanismos de resistência a quimioterápicos, radioterapia e outros tratamentos, tornando-os menos eficazes ao longo do tempo.

• Metástase: A capacidade das células cancerígenas de se espalhar para outras partes do corpo é um exemplo clássico de adaptação evolutiva, permitindo que o tumor colonize novos territórios.

Principais mecanismos que levam ao desenvolvimento do câncer:

• Mutações genéticas:

  • Oncogenes: Genes que, quando mutados, estimulam o crescimento celular excessivo.

  • Genes supressores de tumor: Genes que, quando inativados, perdem a capacidade de controlar o crescimento celular.

  • Genes de reparo do DNA: Quando esses genes estão danificados, as células não conseguem reparar o DNA com eficiência, acumulando mais mutações.

• Instabilidade genômica: As células cancerígenas tendem a ter uma taxa de mutação mais alta, o que acelera a aquisição de novas alterações genéticas e a progressão do câncer.

• Angiogênese: É o processo de formação de novos vasos sanguíneos para suprir o tumor com nutrientes e oxigênio, permitindo seu crescimento.

• Metástase: As células cancerígenas podem se desprender do tumor primário, invadir tecidos adjacentes, entrar na corrente sanguínea ou linfática e se alojar em outros órgãos, formando tumores secundários.

• Evitação da apoptose: As células cancerígenas desenvolvem mecanismos para evitar a apoptose, que é a morte celular programada.

• Imortalidade replicativa: As células cancerígenas adquirem a capacidade de se dividir indefinidamente, ao contrário das células normais.

Fatores de risco para o desenvolvimento do câncer:

• Idade: O risco de câncer aumenta com a idade.

• Herditaridade: Algumas pessoas herdam mutações genéticas que aumentam o risco de desenvolver certos tipos de câncer.

• Fatores ambientais: Exposição a substâncias carcinogênicas, como tabaco, radiação, poluentes e alguns produtos químicos.

• Estilo de vida: Dieta rica em gordura e pobre em frutas e verduras, sedentarismo, consumo excessivo de álcool e tabagismo.

• Infecções virais: Alguns vírus, como o HPV e o vírus da hepatite B, estão associados ao desenvolvimento de certos tipos de câncer.

É importante ressaltar que o desenvolvimento do câncer é um processo complexo e multifatorial, e a combinação desses fatores pode variar de pessoa para pessoa.

Prevenção:

Embora não seja possível evitar completamente o câncer, algumas medidas podem reduzir o risco:

• Hábitos de vida saudáveis: Alimentação equilibrada, prática regular de atividade física, não fumar e evitar o consumo excessivo de álcool.

• Vacinação: Vacinas contra o HPV e a hepatite B podem prevenir alguns tipos de câncer.

• Exames de rastreio: Realizar exames de rotina pode ajudar a detectar o câncer em estágios iniciais, quando o tratamento é mais eficaz.

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