Conexinas e câncer

Conexinas (tradução do inglês de Connexins) são proteínas integrais de membrana que formam junções comunicantes, canais que permitem a comunicação direta entre as células. Esses canais desempenham papéis cruciais em diversos processos celulares, incluindo sinalização célula-célula, acoplamento metabólico e desenvolvimento tecidual.

O Papel das Connexins no Câncer

O envolvimento das connexins no câncer é um tópico complexo e multifacetado. Embora inicialmente fossem consideradas principalmente supressoras de tumor, estudos recentes revelaram um papel mais nuançado.

Funções Supressoras de Tumor:

• Regulação do ciclo celular: As connexins podem regular o ciclo celular, prevenindo a proliferação celular descontrolada.

• Apoptose: Elas podem promover a apoptose, um processo de morte celular programada, essencial para prevenir o crescimento tumoral.

• Comunicação intercelular por junções comunicantes (GJIC): Disrupções na GJIC podem levar ao crescimento e invasão celular anormais.

Aasen et al., 2019

Funções Promotoras de Tumor:

• Acoplamento metabólico: As connexins podem facilitar a transferência de nutrientes e metabólitos entre as células cancerígenas, promovendo sua sobrevivência e crescimento.

• Resistência a medicamentos: Elas podem contribuir para a resistência a medicamentos em células cancerígenas, permitindo que compartilhem moléculas protetoras.

• Microambiente tumoral: As connexins podem influenciar o microambiente tumoral, interagindo com células estromais e componentes da matriz extracelular.

Quando as células tumorais perdem as junções comunicantes, deixa de entender o que está acontecendo com o conjunto das células daquele tecido. Deixa de ser útil para a execução de sua função original (Aasen et al., 2019).

Connexins como Potenciais Alvos Terapêuticos

Dadas suas funções duais no câncer, as connexins estão emergindo como promissores alvos terapêuticos. Estratégias voltadas para modular a expressão ou função das connexins poderiam potencialmente ter efeitos benéficos no tratamento do câncer.

• Inibidores de connexins: Compostos que inibem a função das connexins poderiam interromper o crescimento e a metástase tumoral.

• Upregulação de connexins: Aumentar a expressão de connexins em células tumorais poderia restaurar a comunicação célula-célula normal e suprimir o crescimento tumoral.

Desafios e Direções Futuras

Apesar do potencial promissor das connexins como alvos terapêuticos, vários desafios permanecem:

• Complexidade: O papel das connexins no câncer é altamente dependente do contexto e pode variar dependendo do tipo e estágio do tumor.

• Redundância: Existem múltiplas isoformas de connexins, e suas funções podem se sobrepor, tornando difícil direcionar connexins específicas sem afetar processos celulares normais.

• Resistência: As células cancerígenas podem desenvolver resistência a terapias direcionadas às connexins.

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Tipos de mutações

A sequência de nucleotídeos no ácido desoxirribonucleico (DNA) de uma célula é o que, em última análise, determina a sequência de aminoácidos nas proteínas produzidas pela célula e, portanto, é fundamental para o bom funcionamento da célula. Em raras ocasiões, entretanto, a sequência de nucleotídeos no DNA pode ser modificada espontaneamente (por erros durante a replicação, ocorrendo aproximadamente uma vez a cada 10 bilhões de nucleotídeos) ou por exposição ao calor, radiação ou certos produtos químicos.

Qualquer mudança química ou física que altere a sequência de nucleotídeos no DNA é chamada de mutação. Quando ocorre uma mutação em um óvulo ou espermatozóide (células germinativas) que produz um organismo vivo, ela será herdada por todos os descendentes desse organismo. Estarão presentes em todas as células somáticas. Mutações preditivas para risco de câncer são mutações herdadas (hereditárias).

Células Somáticas x Células Germinativas

As células que compõem o nosso corpo podem ser divididas em dois grandes grupos: células somáticas e células germinativas. Embora ambas sejam essenciais para a vida, elas possuem características e funções distintas.

Classificação de mutações quanto ao tipo de alteração

• Mutações gênicas (ou pontuais): Afetam um único gene ou poucos pares de bases.

  • Substituição: Uma base nitrogenada é substituída por outra.

    • Silenciosa: A mudança não altera o aminoácido codificado.

    • Missense: A mudança altera o aminoácido codificado, podendo ou não afetar a função da proteína.

    • Nonsense: A mudança cria um códon de parada prematuro, resultando em uma proteína truncada.

  • Deleção: Uma ou mais bases nitrogenadas são removidas da sequência.

  • Inserção: Uma ou mais bases nitrogenadas são adicionadas à sequência.

• Mutações cromossômicas: Afetam a estrutura ou o número de cromossomos.

  • Estruturais: Alterações na estrutura de um cromossomo (deleções, duplicações, inversões, translocações).

  • Numéricas: Alteração no número de cromossomos (aneuploidias, poliploidias).

Às vezes, as mutações genéticas são benéficas, mas a maioria delas é prejudicial. Por exemplo, se uma mutação pontual ocorre em uma posição crucial em uma sequência de DNA, a proteína afetada não terá atividade biológica, talvez resultando na morte de uma célula. Nesses casos, a sequência de DNA alterada é perdida e não será copiada nas células filhas.

Classificação das mutações quanto ao efeito fenotípico:

• Neutras: Não alteram a função da proteína codificada.

• Deletérias: Causam prejuízo à função da proteína e podem levar ao desenvolvimento de doenças.

• Benefícas: Conferem alguma vantagem adaptativa ao organismo.

Mutações não letais em um óvulo ou espermatozóide podem levar a anormalidades metabólicas ou doenças hereditárias. Tais doenças são chamadas de erros inatos do metabolismo ou doenças genéticas.

Exemplos de doenças causadas por mutações:

• Fibrose cística: Deleção de três bases nitrogenadas no gene CFTR.

• Anemia falciforme: Substituição de uma base nitrogenada no gene da hemoglobina.

• Síndrome de Down: Trissomia do cromossomo 21.

• Síndrome de Turner: Monossomia do cromossomo X.

Existem também mutações que aparecem ao longo da vida nas células somáticas e são exclusivas do tumor. São estudadas por meio de biópsia. Essas mudanças no DNA são chamadas de mutações pontuais. Podem ter ocorrido, não por hereditariedade mas por alterações geradas durante a vida.

Classificação das mutações quanto à origem

• Espontâneas: Ocorrem naturalmente durante a replicação do DNA.

• Induzidas: Causadas por agentes mutagênicos, como radiação, substâncias químicas e alguns vírus.

A radiação exerce seu efeito mutagênico diretamente ou criando radicais que, por sua vez, têm efeitos mutagênicos. A radiação e os radicais livres podem levar à formação de ligações entre as bases nitrogenadas no DNA. Por exemplo, exposição à luz pode resultar na formação de uma ligação co entre duas timinas adjacentes em uma fita de DNA, produzindo um dímero de timina. Se não for reparado, o dímero impede a formação da dupla hélice no ponto em que ocorre.

Classificação das mutações quanto às células afetadas

• Somáticas: Ocorrem em células do corpo e não são transmitidas aos descendentes.

• Germinativas: Ocorrem em células reprodutivas e podem ser transmitidas aos descendentes.

É importante ressaltar que as mutações são eventos aleatórios e podem ocorrer em qualquer célula do corpo. A frequência e o impacto das mutações podem ser influenciados por diversos fatores, incluindo a idade, a exposição a agentes mutagênicos e a predisposição genética.

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O que é Neuromelanina?

A neuromelanina é um pigmento escuro que se acumula em determinadas regiões do cérebro, particularmente nos neurônios que produzem dopamina. Sua formação está ligada ao metabolismo de neurotransmissores como a dopamina e a noradrenalina. A cor escura característica de áreas como a substância negra é devida à presença desse pigmento.

Produção da Neuromelanina

A neuromelanina é produzida através de um processo de oxidação de catecolaminas, como a dopamina. Essa oxidação ocorre em várias etapas e envolve a formação de radicais livres, que são altamente reativos e podem danificar as células. A formação da neuromelanina é um processo contínuo ao longo da vida, e sua quantidade aumenta com a idade e doenças como Parkinson.

Zucca et al., 2018

Riscos Associados à Neuromelanina

Embora a neuromelanina seja um componente normal do cérebro, ela tem sido associada a diversos riscos, principalmente relacionados ao envelhecimento e a doenças neurodegenerativas. Alguns dos principais riscos incluem:

• Estresse oxidativo: A formação da neuromelanina está associada à produção de radicais livres, que podem causar danos oxidativos às células cerebrais.

• Doença de Parkinson: A perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra, característico da doença de Parkinson, está associada à degeneração da neuromelanina.

• Envelhecimento: O acúmulo de neuromelanina ao longo da vida pode contribuir para o declínio cognitivo relacionado à idade.

• Outras doenças neurodegenerativas: A neuromelanina também tem sido associada a outras doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer.

Como Evitar os Riscos Associados à Neuromelanina

Embora não exista uma forma comprovada de prevenir completamente a formação de neuromelanina ou os riscos associados a ela, algumas estratégias podem ajudar a minimizar esses riscos:

• Dieta saudável: Uma dieta rica em antioxidantes, como frutas, legumes e cereais integrais, pode ajudar a neutralizar os radicais livres e reduzir o estresse oxidativo. Excesso de carne vermelha gera mais acúmulo de neuromelanina.

• Exercício físico regular: A prática regular de exercícios físicos pode melhorar a função cerebral e reduzir o risco de doenças neurodegenerativas.

• Controle do estresse: O estresse crônico pode aumentar a produção de radicais livres. Técnicas de relaxamento, como meditação e yoga, podem ajudar a controlar o estresse.

• Sono adequado: Um sono de qualidade é essencial para a saúde cerebral e pode ajudar a prevenir o declínio cognitivo.

• Evitar o tabagismo e o consumo excessivo de álcool: Essas substâncias podem aumentar o risco de doenças neurodegenerativas.

• Tratamento de doenças crônicas: Controlar doenças crônicas como diabetes, hipertensão e doenças cardíacas pode ajudar a reduzir o risco de complicações cerebrais.

É importante ressaltar que a pesquisa sobre a neuromelanina ainda está em andamento e muitos aspectos sobre sua formação e função ainda não são totalmente compreendidos. Aprenda mais sobre nutrição e cérebro em https://t21.video

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