A síntese de ácidos biliares constitui a rota do catabolismo do colesterol. Ácidos biliares também são importantes na solubilização do colesterol alimentar, lipídios e nutrientes essenciais, promovendo assim sua absorção e entrega no fígado.
O fígado pode produzir ácidos biliares com função de auxiliar o processo de digestão e absorção de nutrientes e como maneira de regular o metabolismo, já que ácidos biliares atuam como sinalizadores moleculares. Ácidos biliares também influenciam a composição e diversidade da microbiota intestinal, podem ter um efeito neuroprotetor e auxiliam na eliminação de substâncias tóxicas e bilirrubina.
Os produtos finais da utilização do colesterol são os ácidos biliares. De fato, a síntese de ácidos biliares é um dos mecanismos predominantes para a excreção do excesso de colesterol. No entanto, a excreção de colesterol na forma de ácidos biliares pode ser insuficiente para compensar uma ingestão alimentar excessiva de colesterol.
Embora várias das enzimas envolvidas na síntese de ácidos biliares sejam ativas em muitos tipos de células (inclusive no cérebro), o fígado é o único órgão onde sua biossíntese completa pode ocorrer.
A síntese completa de ácidos biliares requer 17 enzimas individuais e ocorre em múltiplos compartimentos intracelulares que incluem o citosol, retículo endoplasmático (RE), mitocôndrias e peroxissomos. Os genes que codificam várias das enzimas da síntese de ácidos biliares estão sob rígido controle regulatório para garantir que o nível necessário de produção de ácidos biliares seja coordenado para mudar as condições metabólicas. Dado o fato de que muitos metabólitos de ácidos biliares serem citotóxicos, é compreensível por que sua síntese precise ser rigorosamente controlada.
A principal via para a síntese dos ácidos biliares é iniciada via hidroxilação do colesterol na posição 7 por meio da ação da colesterol 7α-hidroxilase (CYP7A1), que é uma enzima localizada no retículo endoplasmático. A CYP7A1 é um membro da família de enzimas metabólicas do citocromo P450. Esta via é descrita de forma altamente abreviada na figura acima. A via iniciada pelo CYP7A1 é referida como a via "clássica" ou "neutra" da síntese de ácidos biliares.
Há uma via alternativa que envolve a hidroxilação do colesterol na posição 27 pela enzima mitocondrial esterol 27-hidroxilase (CYP27A1). Esta via alternativa é referida como a via "ácida" da síntese do ácido biliar. Em humanos, esta via alternativa de síntese do ácido biliar é responsável por não mais do que 6% da produção total de ácido biliar. Os intermediários do ácido biliar gerados pela ação do CYP27A1 são subsequentemente hidroxilados na posição 7 pela oxisterol 7α-hidroxilase (CYP7B1).
Distúrbios metabólicos primários e secundários
Vários erros inatos no metabolismo são devidos a defeitos nos genes da síntese do ácido biliar e estão associados à insuficiência hepática na primeira infância a neuropatias progressivas em adultos. Distúrbios metabólicos associados à síntese e ao metabolismo do ácido biliar são amplamente classificados como distúrbios primários ou secundários. Os distúrbios primários envolvem deficiências herdadas em enzimas responsáveis por catalisar reações-chave na síntese dos ácidos cólico e quenodesoxicólico.
Os distúrbios do ácido biliar classificados como secundários referem-se a defeitos metabólicos que afetam a síntese primária do ácido biliar, mas que não são devidos a defeitos nas enzimas responsáveis pela síntese. Distúrbios secundários do metabolismo do ácido biliar incluem distúrbios peroxissômicos, como a síndrome de Zellweger e distúrbios de biogênese peroxissômica relacionados e a síndrome de Smith-Lemli-Opitz, que resulta de uma deficiência da 7-desidrocolesterol redutase (DHCR7).
Os principais ácidos biliares
Os ácidos biliares mais abundantes na bile humana são o ácido quenodesoxicólico (45%) e o ácido cólico (31%). Eles são chamados de ácidos biliares primários. Antes que os ácidos biliares primários sejam secretados no lúmen canalicular, eles são conjugados por meio de uma ligação amida no grupo carboxila terminal com qualquer um dos aminoácidos glicina ou taurina. Essas reações de conjugação aumentam a natureza anfipática dos ácidos biliares, tornando-os mais facilmente secretáveis, bem como menos citotóxicos. Os ácidos biliares conjugados são os principais solutos na bile humana.
Ácidos biliares conjugados derivados do ácido cólico (A) e quenodesoxicólico (B) - Jaillier-Ramírez, Waitzberg, & Romero, 2021
Na vesícula biliar, os ácidos biliares são concentrados até 1000 vezes. O acúmulo excessivo de bile nos canalículos biliares e na vesícula biliar é uma causa primária de cálculos biliares. Após a estimulação pela ingestão de alimentos, a vesícula biliar libera a bile no duodeno, por meio da ação do hormônio intestinal colecistocinina, CCK, onde auxiliam na emulsificação de lipídios alimentares.
Nos intestinos, os ácidos biliares primários são acionados por bactérias e passam por um processo de desconjugação que remove os resíduos de glicina e taurina. Os ácidos biliares desconjugados são excretados (apenas uma pequena porcentagem) ou reabsorvidos pelo intestino e retornados ao fígado. Bactérias anaeróbicas presentes no cólon modificam os ácidos biliares primários, convertendo-os em ácidos biliares secundários, identificados como desoxicolato (de colato) e litocolato (de quenodesoxicolato). Os ácidos biliares primários e secundários são reabsorvidos pelos intestinos e devolvidos ao fígado pela circulação portal. De fato, até 95% do ácido biliar total sintetizado pelo fígado é absorvido pelo íleo distal e retornado ao fígado. Esse processo de secreção do fígado para a vesícula biliar e depois para os intestinos e finalmente reabsorção é denominado circulação entero-hepática.
Regulação da síntese de ácidos biliares
Os ácidos biliares, em particular o ácido quenodesoxicólico (CDCA) e o ácido cólico (CA), podem regular a expressão de genes envolvidos em sua síntese, criando assim um ciclo de feedback. Essa via regulatória envolve uma classe de receptores nucleares chamados receptores farnesoides X, FXR. Os genes FXR são expressos em níveis mais altos no intestino e no fígado. Os ácidos biliares e os metabólitos do ácido biliar se ligam e ativam a atividade transcricional do FXR.
Suplementação de ácidos biliares
A suplementação de ácidos biliares pode ser considerada em casos onde a produção natural desses compostos está comprometida, como em:
Doenças hepáticas: Cirrose, hepatite crônica e outras condições que afetam a função hepática podem diminuir a produção de ácidos biliares.
Distúrbios da vesícula biliar: A remoção da vesícula biliar ou problemas na sua função podem levar a uma má digestão de gorduras.
Doenças intestinais: Algumas doenças intestinais, como a doença de Crohn, podem afetar a absorção de ácidos biliares.
Deficiências nutricionais: Pessoas com má absorção de gordura podem apresentar deficiências de vitaminas lipossolúveis.
Benefícios da suplementação:
Melhora da digestão: Facilita a digestão e absorção de gorduras, aliviando sintomas como diarreia, flatulência e má absorção de nutrientes.
Aumento da energia: A melhor absorção de nutrientes pode levar a um aumento nos níveis de energia.
Redução de sintomas de má absorção: Pode aliviar sintomas como perda de peso, fezes gordurosas e deficiências vitamínicas.
Um ácido biliar derivado do ácido ursodesoxicólico, o ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA), tem sido empregado para tratamento de muitas doenças hepato biliares e também na esclerose lateral amiotrófica, uma doença neurodegenerativa complexa que afeta os neurônios motores, levando à perda progressiva da função muscular.
A hipótese de que a suplementação de TUDCA (em doses maiores que 1.000 mg/dia) poderia ser benéfica para pacientes com esclerose lateral amiotrófica (ELA), aumentando a sobrevida, baseia-se em algumas de suas propriedades (Albanese et al., 2022; Zucchi et al., 2023):
Probabilidade de sobrevivência com a suplementação de TUDCA (Zucchi et al., 2023)
Proteção das células nervosas: Ao reduzir o estresse oxidativo e a inflamação, a TUDCA poderia proteger os neurônios motores da degeneração.
Melhora da função mitocondrial: As mitocôndrias são as "usinas de energia" das células. A TUDCA pode ajudar a melhorar a função mitocondrial, fornecendo mais energia para as células.
Efeito neuroprotetor: Alguns estudos sugerem que a TUDCA pode ter um efeito neuroprotetor, ajudando a prevenir a morte das células nervosas.
Resultados dos primeiros estudos desapontaram
Infelizmente, dados de primeira linha anunciados recentemente de um estudo de fase 3 em larga escala (NCT03800524) mostraram que o ácido tauroursodesoxicólico, ou TUDCA, não conseguiu se distinguir do placebo na desaceleração da progressão da doença entre pacientes com esclerose lateral amiotrófica (ELA). Aspectos dos dados estão sendo investigados mais a fundo para explorar diferenças adicionais entre os braços de placebo e tratamento, incluindo vários pontos de tempo e análises em grupos de progressão lenta vs rápida.1
Após 18 meses de tratamento, a terapia não atingiu seu ponto final primário, conforme medido pelas pontuações da Escala de Classificação Funcional da ELA - Revisada. Além disso, os pesquisadores não observaram diferenças entre os grupos em outros pontos finais secundários, incluindo tempo de sobrevivência e alterações em biomarcadores, como a proteína de luz do neurofilamento. O consórcio TUDCA-ALS, organizado pelo Humanitas Research Hospital na Itália, terá análises adicionais apresentadas na reunião da Rede Europeia para a Cura da ELA em Estocolmo, junho de 2024.
Declararam estar muito decepcionados em ver que não houve benefício geral demonstrado. Dada a heterogeneidade da ELA, é importante explorar se a falta de efeito foi uniforme em toda a população do estudo. Portanto, uma análise completa de subgrupos com base em pontos de tempo intermediários ainda será realizada.
O estudo randomizado, controlado por placebo e de grupos paralelos foi bastante impactado pela pandemia de COVID-19, que forçou alguns participantes a desistirem, reduzindo a inscrição de 440 para 336. Além disso, significativamente mais participantes no placebo abandonaram o estudo nos primeiros 9 meses do que aqueles no braço TUDCA, com cerca de metade da coorte de pacientes atingindo a marca de 18 meses em cada braço de tratamento. O estudo, que abrangeu 25 centros em 7 países da Europa, também mostrou que o TUDCA foi bem tolerado e geralmente seguro, com eventos adversos gastrointestinais predominantemente leves ocorrendo em ambos os braços.
A combinação de TUDCA e UDCA havia sido relatada como eficaz em modelos animais de lesão da medula espinhal, traumatismo craniano, glaucoma, insuficiência renal aguda, pancreatite, síndrome metabólica, psoríase, infarto do miocárdio, dor neuropática, síndromes de isquemia-reperfusão, distúrbios gastrointestinais e retinopatia diabética, além de distúrbios relacionados ao fígado. Pacientes obesos também demonstraram se beneficiar de TUDCA/UDCA por meio da inibição do estresse do retículo endoplasmático e disfunção da UPR.3
Cuidados no uso de sais biliares
A degradação de colesterol e ácidos biliares depende de um conjunto de enzimas (como CYPs, HSDs, SLCs). Suplementar demais pode sobrecarregar várias destas enzimas, que também são necessárias para outras funções como destoxificação (especialmente CYPs). Por isso, sempre converse com um médico, antes da suplementação.
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