A hipótese da sobrecarga metabólica: hiperglicólise e glutaminólise na mania bipolar

Evidências de diversas áreas de pesquisa, incluindo cronobiologia, metabolômica e espectroscopia de ressonância magnética, indicam que a desregulação energética é uma característica central da fisiopatologia do transtorno bipolar.

Pesquisas mostram que a mania pode representar uma condição de metabolismo energético cerebral aumentado, facilitado pela hiperglicólise e glutaminólise. Quando o metabolismo oxidativo da glicose fica prejudicado no cérebro, os neurônios podem utilizar o glutamato como substrato alternativo para gerar energia através da fosforilação oxidativa.

A glicólise nos astrócitos alimenta a formação de glutamato denovo, que pode ser usado como fonte de combustível mitocondrial em neurônios via transaminação para alfa-cetoglutarato e subsequente carboxilação redutiva para reabastecer os intermediários do ciclo do ácido tricarboxílico. A regulação positiva da glicólise e da glutaminólise dessa maneira faz com que o cérebro entre em um estado de metabolismo intensificado e atividade excitatória que pode estar por trás dos episódios de mania.

Campbell, & Campbell, 2024. https://doi.org/10.1038/s41380-024-02431-w

Em condições normais, este mecanismo desempenha uma função adaptativa para regular positivamente o metabolismo cerebral em resposta à demanda aguda de energia. No entanto, quando recrutado a longo prazo para neutralizar o metabolismo oxidativo prejudicado, pode tornar-se um processo patológico.

A causa exata do metabolismo desregulado da glicose no bipolar não é conhecida, no entanto, a disfunção endocrinológica, como a hiperinsulinemia, pode aplicar uma carga alostática que inicia e/ou acelera o curso da doença naqueles que são geneticamente suscetíveis. Por exemplo, pessoas com diabetes tipo 2 ou resistência à insulina têm probabilidades três vezes maiores de desenvolver uma doença crónica em comparação com aquelas com glicemia normal.

O que é carga alostática?

A carga alostática é um conceito fundamental para entender os impactos do estresse crônico na saúde. Imagine seu corpo como um carro: quando você acelera e freia constantemente, desgasta as peças mais rápido. A carga alostática é esse desgaste causado pela ativação frequente dos sistemas do corpo em resposta a estressores.

Em termos mais técnicos, a carga alostática representa a ativação repetida e prolongada dos sistemas neuroendócrino, imunológico, metabólico e cardiovascular. Essa ativação constante gera um desequilíbrio homeostático, ou seja, o corpo não consegue mais manter seu estado de equilíbrio interno.

Como a Carga Alostática Afeta a Saúde?

Uma alta carga alostática está associada a um risco aumentado de diversas doenças, como:

• Doenças cardiovasculares: Hipertensão, infarto, derrame.

• Doenças metabólicas: Diabetes, obesidade.

• Doenças mentais: Depressão, ansiedade, TAB.

• Doenças autoimunes: Lúpus, artrite reumatoide.

• Doenças neurodegenerativas: Alzheimer, Parkinson.

Fatores que Contribuem para a Carga Alostática

• Genética: Variações genéticas podem afetar a sensibilidade e a reatividade dos sistemas de resposta ao estresse do corpo, como o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA). Indivíduos com certas variantes genéticas podem ser mais propensos ao estresse crônico e à carga alostática elevada. Fatores genéticos também podem influenciar os processos metabólicos, afetando como o corpo regula a glicose, a insulina e outros hormônios. Enfim, a genética pode impactar o funcionamento do sistema imunológico, afetando sua capacidade de responder a estressores e manter o equilíbrio. A desregulação do sistema imunológico pode levar à inflamação crônica e ao aumento da carga alostática.

McEwen, 2006

• Estresse crônico: Trabalho excessivo, problemas financeiros, relacionamentos conflituosos.

• Traumas: Abusos, perdas, catástrofes.

• Inflamação crônica: Causada por doenças ou hábitos de vida não saudáveis.

• Desordens do sono: Insônia, apneia do sono.

• Fatores sociais: Discriminação, desigualdade social.

Como Reduzir a Carga Alostática?

Embora a carga alostática seja um processo complexo, existem estratégias para reduzir seus efeitos:

• Gerenciamento do estresse: Pratique técnicas de relaxamento como meditação, yoga, respiração profunda.

• Sono de qualidade: Durma pelo menos 7-8 horas por noite.

• Exercício físico regular: Pratique atividades que você gosta.

• Fortalecimento das relações sociais: Conecte-se com amigos e familiares.

• Terapia: Procure ajuda profissional para lidar com traumas e emoções difíceis.

• Alimentação saudável: Evitar alimentos ultraprocessados, corantes, conservantes, alérgenos é fundamental. Ter uma dieta e suplementação que forneçam os nutrientes adequados também. Estudos também mostram que a dieta cetogênica seria uma alternativa para a correção da desregulação energética cerebral.

Os corpos cetônicos podem ser utilizados como uma fonte alternativa de combustível neuronal à glicose, que contorna a glicólise. Agem de maneira semelhante ao glutamato, fornecendo um substrato energético alternativo para a fosforilação oxidativa. No entanto, os corpos cetônicos não dependem da regulação positiva da glicólise e, em contraste com as propriedades excitatórias do glutamato, podem promover níveis mais elevados do neurotransmissor inibitório GABA, relaxando o cérebro.

Essas características distintas dos corpos cetônicos permitem restaurar a fosforilação oxidativa quando o metabolismo da glicose está prejudicado, sem a necessidade de induzir hiperglicólise ou altos níveis de glutamato e atividade excitotóxica no cérebro. A cetose também ajuda a reduzir os níveis de glutamato no cérebro. O beta-hidroxibutirato reduz os níveis de glutamato e atua como um inibidor de glutamato nos receptores NMDA. As cetonas podem, portanto, atuar na prevenção de episódios maníacos, eliminando a necessidade de utilização do glutamato como substrato energético alternativo quando o metabolismo oxidativo normal da glicose está prejudicado.

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Neuroprogressão do transtorno bipolar

O Transtorno Afetivo Bipolar (TAB) é uma doença genética que afeta a capacidade de uma pessoa de autorregular o humor. A genética alterada gera maior suscetibilidade a fatores ambientais predisponentes, precipitantes e perpetuadores, como estresse e eventos traumáticos. O TAB está entre os 20 principais transtornos com a maior carga global de doenças, e os pacientes com o diagnóstico podem ter uma expectativa de vida reduzida entre 8 e 12 anos. Sem tratamento adequado, o comprometimento funcional é progressivo em um subconjunto de pacientes, caracterizado principalmente por um maior número de recaídas, maior comprometimento neurocognitivo e maior gravidade geral dos sintomas depressivos.

O cérebro típico, não bipolar, tem um mecanismo de "autoverificação" que simplesmente não opera da mesma forma no cérebro bipolar. Este cérebro neurodivergente frequentemente salta de uma emoção para outra, de um pensamento a outro, de um comportamento exemplar para algo que ninguém entende. E sem contemplar que resultado esta mudança de comportamento terá, que reação irá gerar. Isso pode levar a problemas pessoais e sociais significativos.

Por esta razão, as pessoas com TAB têm que aprender a tomar decisões com base no eu estável e não no cérebro bipolar. O primeiro passo é aceitar o diagnóstico e seguir o tratamento sugerido pelo psiquiatra. Muitas pessoas entendem bem os episódios depressivos, mas custam a aceitar ou entender a hipomania, o hiperfoco.

Infelizmente, os mecanismos neurobiológicos do TAB ainda estão longe de serem completamente entendidos. Uma formulação fisiopatológica da doença sugere que as mudanças genéticas geram disfunções em cascatas bioquímicas intracelulares, estresse oxidativo, alteração do metabolismo glicolítico cerebral e disfunção mitocondrial. Estas alterações contribuem para a neuroinflamação e prejudicam os processos ligados à plasticidade neuronal, levando a danos celulares e até perda de tecido cerebral (Young, & Juruena, 2021).

Com mais alterações metabólicas ocorrem mais alterações de humor. O impacto das repetidas alterações em resultados clínicos ao longo do tempo é conhecido como progressão clínica. A base biológica para a progressão clínica no TAB é chamada de neuroprogressão. Vários fatores, como aumento de inflamação e estresse oxidativo, sinalização de cálcio prejudicada, disfunção do retículo endoplasmático e mitocondrial, alteração da neuroplasticidade e resiliência celular prejudicada contribuem para a neuroprogressão no TAB, com maior risco de declínio cognitivo e demência na velhice.

Young, & Juruena, 2021

As múltiplas alterações de humor estão associados a alterações cerebrais, com reduções em áreas do hipocampo, de regiões cerebrais que cobrem o sistema fronto-límbico (substância cinzenta), cerebelo e corpo caloso (substância branca). Deficiências cognitivas no TAB foram associadas a inflamação de baixo grau e alterações estruturais cerebrais.

Estudos mostraram que pacientes em estágio avançado de TAB apresentaram níveis séricos diminuídos de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e níveis aumentados de marcadores inflamatórios, como fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) e interleucina (IL)-6. O BDNF é uma proteína crucial para a neuroplasticidade, neurogênese, neuroproteção e regulação do humor.

Formas de estimular o aumento de BDNF

• Atividade física regular, especialmente aeróbica (andar, correr, nadar, pedalar…).

• Dieta cetogênica de características antinflamatórias, com gorduras boas (salmão, chia, nozes), fontes de antioxidantes (cacau, açafrão, ervas, chás), suplementada de ômega-3, B12, vitamina D e outros compostos relevantes e individualizado para cada caso (marque aqui sua consulta de nutrição online).

• Estratégias de higiene do sono, pois o BDNF aumenta particularmente durante o sono REM (o estágio dos sonhos), responsável pela consolidação de memórias e processamento emocional.

• Gerenciamento do estresse: terapia é tão importante quanto a medicação para o TAB. O estresse crônico reduz os níveis de BDNF e a psicoterapia pode ajudar muito a lidar com as situações da vida. Outras estratégias incluem yoga (especialmente ásanas, meditação e técnicas respiratórias profundas).

O TAB é uma doença, não é quem a pessoa é. O que mais ouço dos meus pacientes é: “Quero ser normal”. Cada cérebro é diferente. O que eles desejam quando dizem que querem ser normais é tão simples quanto terminar a faculdade que arrasta-se há 8 anos, deixar de ouvir vozes dizendo para fazer coisas estranhas, não ver coisas absurdas que ninguém mais está vendo, deixar de se criticar o dia inteiro, conseguir relaxar e aproveitar o momento, não duvidar constantemente dos próprios talentos. 

Estes pacientes são incríveis. São sobreviventes de uma doença muito séria que quer roubar a vida. Trabalham a sério para manterem-se bem e vivos. Lidar com uma doença grave pode ser uma carreira em si, mas é difícil se comparar com todas as pessoas das redes sociais fazendo tantas coisas ao mesmo tempo. Por isso, uma boa estratégia é se desconectar (ou pelo menos parar de seguir todo mundo que faz a pessoa se sentir mal com a própria vida).

Mesmo quando tudo parece ir mal, ajude-se a si mesmo. Faça um diário, tente compreender o que está pensando e sentindo. Entenda seus padrões. Tente manter as caminhadas, yoga e a dieta cetogênica. Falo mais sobre ela neste vídeo:

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Critérios diagnósticos da Síndrome do Intestino Irritável

Distúrbios gastrointestinais são os problemas mais comuns na área da saúde. A maior parte das pessoas que procuram médicos ou nutricionistas relatam alguma questão gastrointestinal, especialmente alterações de motilidade (intestino solto e/ou preso).

Muitos fatores contribuem para as alterações de motilidade, incluindo:

• consumo de dieta pobre em fibras;

• falta de movimento ou estilo de vida sedentário;

• viagens frequentes ou mudanças na rotina diária;

• consumo excessivo de laticínios;

• ansiedade e depressão;

• hábito evacuatório irregular (não ir ao banheiro na hora que precisa);

• evitação de evacuação devido à dor (como no caso da presença de hemorroidas);

• uso indevido de laxantes (amaciantes de fezes) que, com o tempo, enfraquecem os músculos intestinais;

• uso de antiácidos de cálcio ou alumínio, antidepressivos, suplementos de ferro, narcóticos;

• gravidez.

Estudos baseados na comunidade ao redor do mundo demonstram que 10% a 46% de todas as crianças atendem aos critérios para dor abdominal recorrente.

Distúrbios gastrointestinais, como diarreia crônica ou aguda, má absorção, dor abdominal e doenças inflamatórias intestinais podem indicar deficiência imunológica, presente em 5% a 50% dos pacientes com imunodeficiências primárias. O trato gastrointestinal é o maior órgão linfoide do corpo, então não é surpreendente que doenças intestinais sejam comuns entre pacientes imunodeficientes.

Patógenos também influenciam a função intestinal. Nem sempre é fácil identificar o problema em questão. Síndrome do Intestino Irritável (SII) não é diagnóstico de médico preguiçoso, nem é diagnóstico de conveniência. É um diagnóstico real, associado à várias questões digestivas.

Acredita-se que cerca de 700 milhões de pessoas, em sua maioria mulheres com menos de 50 anos, tenham SII.

Critérios de ROMA IV para diagnóstico da Síndrome do Intestino Irritável

• Paciente apresenta hiperalgesia visceral - dor abdominal recorrente (uma vez ou mais por semana por pelo menos 3 meses);

• A dor abdominal está associada a pelo menos dois dos seguintes sintomas: (a) dor durante a defecação, (b) mudança na frequência das fezes, (c) mudança na aparência das fezes;

• O paciente não possui nenhum dos seguintes sinais de alerta: (a) idade igual ou superior a 50 anos, (b) triagem prévia ou suspeita de câncer de cólon, (c) evidência de sangue nas fezes, (d) dor noturna ou na passagem das fezes, (d) perda de peso sem explicação, (e) história familiar de câncer colorretal ou doença inflamatória intestinal, (f) massa abdominal palpável ou lipofenopatia, (g) evidência de anemia ferropriva em exames de sangue, (h) teste positivo para sangue oculto nas fezes.

Quando o paciente foge aos critérios de Roma IV devem ser investigadas outras questões, como:

• Endometriose (Ni ACM)

• Parasitoses

• Alergia ao níquel

• Alergias alimentares

• Intolerâncias alimentares

• Deficiências enzimáticas

• Supercrescimento fúngico

• Supercrescimento bacteriano no intestino delgado (SIBO)

• Supercrescimento de archeas no intestino delgado (IMO)

• Intolerância primária ou secundária à histamina

• Doença celíaca

• Sensibilidade ao glúten não celíaca (NCGS)

Todos esses são diagnósticos diferenciais podem se confundir com a SII. Por isso, o acompanhamento com um gastroenterologista experiente é importante. Também é possível que o mesmo paciente tenha mais de um diagnóstico.

É também necessário considerar o eixo intestino-cérebro e o papel da microbiota na saúde intestinal. A função gastrointestinal pode ser alterada por emoções e estresse. Fatores emocionais agudos podem retardar o esvaziamento gástrico (“estar pesado no estômago”), ou acelerar a propulsão colônica, soltando o intestino. As mudanças na função intestinal que acompanham o estresse de longo prazo, no entanto, podem diferir substancialmente daquelas em cenários agudos.

A comunicação do cérebro para o intestino, frequentemente referida como “eixo cérebro-intestino”, é transmitida por várias vias, incluindo o sistema nervoso autônomo eferente com suas divisões simpática e parassimpática e fatores neuroendócrinos da medula simpático-adrenal e sistemas hipotálamo-hipófise-córtex adrenal.

Comunicação intestino-cérebro (Holzer, 2022).

A comunicação entre o cérebro e o intestino é um processo bidirecional que, além das conexões eferentes, também envolve vias aferentes que transportam informações do trato gastrointestinal para o sistema nervoso central (SNC). Neurônios sensoriais extrínsecos dos nervos vago e espinhal que transmitem estímulos mecânicos e químicos são um componente desse “eixo intestino-cérebro”.

Mensagens químicas endócrinas transportadas por hormônios intestinais liberados por células enteroendócrinas na mucosa intestinal, mediadores (citocinas) do sistema imunológico gastrointestinal, fatores metabólicos relacionados à absorção e digestão de nutrientes e mensageiros gerados pela microbiota intestinal constituem outros componentes importantes da rede de comunicação intestino-cérebro.

O sistema nervoso entérico intrínseco ao intestino, células enteroendócrinas, bem como mensageiros imunológicos e microbianos também usam, em parte, neurônios sensoriais extrínsecos para sinalizar ao cérebro. Este complexo sistema de comunicação aferente fornece ao cérebro informações integradas sobre a função intestinal.

O eixo intestino-cérebro contribui para a interocepção, um processo que permite ao cérebro "conhecer" o estado interno do corpo e alinhar sua atividade mental e controle corporal homeostático. Informações vindas do intestino alcançam regiões cerebrais relevantes para emoção, afeto e cognição. E, muito do que sabemos agora sobre a troca bidirecional de informações entre intestino e cérebro foi revelado por esforços de pesquisa para entender a síndrome do intestino irritável (SII).

Os processos interoceptivos ocorrem tanto no nível consciente quanto no subconsciente. Sejam entregues por vias neuronais ou endócrinas, as informações interoceptivas são primeiro processadas em estruturas subcorticais do SNC, como a medula espinhal, o tronco cerebral e o tálamo, antes de serem passadas para regiões cerebrais superiores, incluindo o hipotálamo, a ínsula, o córtex cingulado anterior e o córtex somatossensorial. Dessa forma, os sinais interoceptivos informam não apenas as funções regulatórias do SNC para manter a homeostase interna, mas também influenciam os sentimentos (humor, afeto, emoção) e sua valência, bem como os processos motivacionais e cognitivos relacionados a preferências, crenças e tomada de decisão.

A distensão retal dolorosa em pessoas saudáveis ​​ativa regiões cerebrais associadas à sensação visceral e ao processamento interoceptivo (tálamo, ínsula anterior, córtex cingulado médio anterior), excitação emocional (giro cingulado anterior perigenual) e atenção e modulação da excitação (córtex pré-frontal parietal inferior, lateral e medial). Em pacientes com SII, a ativação de regiões cerebrais associadas à sensação visceral, processamento interoceptivo e excitação emocional é significativamente aumentada.

Meta-análises mostraram que pacientes com SII apresentam níveis significativamente mais altos de ansiedade e depressão do que controles saudáveis. A terapia cognitivo-comportamental é uma das estratégias que provaram ser benéficas em uma parte dos pacientes com SII, atestando a comunicação intestino-cérebro-intestino como um alvo de tratamento viável.

A ansiedade de fundo pode influenciar fortemente atitudes, crenças e decisões, o que é mais evidente em transtornos psiquiátricos associados a distúrbios emocionais generalizados. A tomada de decisão depende do cálculo do valor das opções disponíveis, que por sua vez são uma função do ambiente e do estado interno do indivíduo. A ansiedade exagerada pode interromper a avaliação neural da tomada de decisão arriscada e muda o foco da avaliação de possíveis consequências positivas para consequências negativas antecipadas, um processo no qual a atividade da ínsula anterior desempenha um papel particular.

Sentimentos ou emoções são gerados no cérebro, mas o intestino pode provocar sensações instantâneas, como dor abdominal, flatulência, urgência relacionada à diarreia e náusea, que são bastante angustiantes.

Além disso, mudanças na composição e diversidade do microbioma intestinal podem estar associadas a distúrbios neurológicos e psiquiátricos. Por exemplo, um excesso de produção de 5-HT (serotonina) no intestino pode provocar náusea e vômitos associados à quimioterapia e radioterapia, facilitar a inflamação intestinal, mediar diarreia associada à infecção bacteriana e contribuir para a dor relacionada à SII. Isto, por si só, pode alterar os níveis de ansiedade.

Algumas bactérias também produzem GABA, um neurotransmissor que afeta o nervo vago e influencia os níveis de ansiedade e estresse. A depender da microbiota individual, os níveis inflamatórios também se modificarão. Um excesso de inflamação intestinal pode influenciar o sistema imune e impactar a barreira hematoencefálica e o funcionamento do cérebro.

Assim, cuidar do intestino e sua microbiota é fundamental para o bem estar geral. Aprenda mais no curso online de modulação da microbiota intestinal.

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