Por que a vitamina B12 aumenta no câncer?

A relação entre vitamina B12 e câncer é complexa e não totalmente compreendida. Embora seja verdade que níveis elevados de vitamina B12 (≥ 1000 ng/L) foram observados em alguns pacientes com câncer, as razões exatas para esse aumento ainda estão sendo investigadas (Lacombe et al., 2021). Aqui estão algumas explicações potenciais:

Disfunção hepática: o câncer pode afetar o fígado, que desempenha um papel crucial no metabolismo da vitamina B12. Se a função do fígado estiver prejudicada, isso pode levar ao aumento dos níveis de vitamina B12 no sangue. Aliás, é mais comum a alteração de B12 no câncer hepático (Obeid, 2022).

Obeid, 2022

Inflamação: o câncer é frequentemente associado à inflamação, e certos processos inflamatórios podem influenciar o metabolismo da vitamina B12.

Crescimento do tumor: o crescimento de um tumor pode exigir aumento da proliferação celular, o que pode levar a uma maior demanda de vitamina B12 e níveis potencialmente elevados no sangue.

Fatores genéticos: variações genéticas no metabolismo ou transporte da vitamina B12 podem contribuir para níveis alterados em pacientes com câncer.

É importante observar que, embora níveis elevados de vitamina B12 possam estar associados ao câncer, eles não são a causa do câncer. Em alguns casos, níveis elevados de vitamina B12 podem ser consequência de outros fatores ou condições relacionadas ao câncer. E há também pacientes com câncer e B12 baixa, levando a sequelas hematológicas e neurológicas. Em caso de dúvidas marque consulta com um oncologista e nutricionista oncológico.

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O conectoma intestinal

Células secretoras são células especializadas que possuem um conjunto de organelas e estruturas que lhes permitem sintetizar, armazenar e liberar substâncias específicas. Essas substâncias podem ser hormônios, enzimas, muco, suor, leite, etc.

Tipos de células secretoras

• Células glandulares: Fazem parte das glândulas, órgãos especializados em secreção. Podem ser exócrinas (liberam substâncias através de ductos) ou endócrinas (liberam substâncias diretamente na corrente sanguínea).

• Células caliciformes: Produzem mucina, uma substância viscosa que forma o muco. São abundantes no epitélio das vias respiratórias e digestivas.

• Células principais: Presentes no estômago, secretam pepsinogênio, precursor da pepsina, uma enzima digestiva.

• Células parietais: Também no estômago, secretam ácido clorídrico, essencial para a digestão.

As células secretoras do intestino desempenham um papel fundamental no processo digestivo, produzindo uma variedade de substâncias que auxiliam na quebra dos alimentos e na proteção da mucosa intestinal.

Tipos de Células Secretoras no sistema digestório (Brasil) /digestivo (Portugal) e suas Funções

Fonte: Unifal

• Células Caliciformes:

  • Forma: Semelhantes a um cálice, com o núcleo basal e o ápice repleto de grânulos de mucina.

  • Função: Produzem mucina, uma glicoproteína que, ao entrar em contato com a água, forma o muco. O muco lubrifica o trato intestinal, facilitando a passagem do bolo alimentar e protegendo a mucosa contra danos mecânicos e químicos.

  • Localização: Presentes em todo o trato gastrointestinal, com maior concentração no intestino grosso.

• Células Enteroendócrinas ou neuroendócrinas:

  • Forma: Dispersas entre as outras células epiteliais.

  • Função: Produzem hormônios que regulam a digestão, como a gastrina, secretina e colecistocinina. Esses hormônios controlam a secreção de ácidos e enzimas digestivas, a motilidade intestinal e a liberação de bile.

• Células de Paneth:

  • Forma: Localizadas na base das criptas intestinais, com grânulos basais grandes.

  • Função: Secretam lisozima e peptídeos antimicrobianos, que ajudam a manter a microbiota intestinal saudável e protegem a mucosa contra a proliferação de bactérias patogênicas.

• Enterócitos (células absortivas):

  • Forma: Células colunares com microvilosidades na borda em escova.

  • Função: Embora primariamente envolvidas na absorção de nutrientes, os enterócitos também secretam enzimas digestivas, como a lactase e a sacarase, que atuam na digestão de açúcares.

Identificação das células enteroendócrinas (ou neuroendócrinas)

Compostos lipofílicos e pequenos hidrofílicos de até 600 Da podem atravessar a barreira intestinal através de múltiplas rotas, por exemplo, através de rotas transcelulares (ou seja, difusão passiva na bicamada lipídica e/ou pequenos poros aquosos) e paracelulares. Os pequenos compostos neuroativos produzidos no intestino também podem usar estas últimas vias para se difundirem na lâmina própria, isto é, em contato com aferentes neurais intrínsecos e/ou extrínsecos, ou na circulação portal, e, portanto, possivelmente exercerem efeitos extra-intestinais.

Os terminais de alguns nervos aferentes vagais podem responder a uma variedade de compostos neuroativos secretados por linfócitos e mastócitos, como histamina, 5-HT (serotonina), prostaglandinas e diversas citocinas. Além disso, foram identificados receptores de neuropeptídeos em mastócitos, sugerindo assim uma comunicação bidirecional entre os sistemas nervoso e imunológico.

As células enteroendócrinas representam menos de 1% das células epiteliais do intestino; no entanto, constituem o maior órgão endócrino do corpo (Mayer, 2011). Mais de 20 tipos diferentes de células endoendócrinas foram identificados, e estes diferem de acordo com o(s) tipo(s) de peptídeos reguladores (por exemplo, peptídeos semelhantes ao glucagon, GLPs, peptídeo pancreático YY, PYY, colecistocinina, CCK, secretina) ou moléculas bioativas que eles secretam.

As células enteroendócrinas regulam as funções digestivas através dos circuitos do sistema nervoso entérico e comunicam-se com o SNC (por exemplo, com o hipotálamo), seja diretamente, isto é, através de vias endócrinas, ou através de sinalização parácrina para aferentes vagais.

As células secretoras são frequentemente identificadas por letras. O hormônio secretado pode ser endócrino (E), parácrino (P) ou neurócrino (N). Os hormônios neurócrinos fazem efeito nos neurônios e, por isso, estão bastante ligados ao que chamamos de eixo intestino-cérebro.

O conectoma intestinal

Assim como o cérebro possui um conectoma (mapa das conexões neurais), o intestino também possui uma rede complexa de neurônios e conexões. Essa rede neural intestinal, ou conectoma intestinal, desempenha um papel crucial na comunicação entre o intestino e o cérebro. Muitos neurônios partem do intestino para o cérebro, especialmente por meio do nervo vago. Leia aqui outras formas de comunicação intestino-cérebro.

A maior parte da comunicação parte do intestino para o cérebro (80%). Mas existem várias questões que mexem com o intestino. Por exemplo, pessoas muito ansiosas podem ter mais problemas intestinais. É a comunicação cérebro-intestino, que corresponde a cerca de 20% de toda a comunicação deste eixo.

As vias imunológicas e enteroendócrinas não são rotas distintas do eixo intestino-cérebro. Na verdade, podem influenciar-se mutuamente até certo ponto. De fato, foi relatado que a liberação de interleucina-4 e 13 de células T CD4+, em um modelo de inflamação intestinal de camundongo, aumenta a secreção de colecistocinina em células enteroendócrinas. As células enterocromafins (ECs) foram descritas como capazes de modular a inflamação intestinal através da sinalização 5-HT.

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Intestino e metabolismo do triptofano

Os rápidos avanços nas tecnologias ômicas e bioinformática uniram forças para decifrar sistematicamente a função do microbioma intestinal. O microbioma intestinal é uma comunidade de microrganismos metabolicamente ativos que habitam todos os nichos ao longo dos intestinos e que coevoluem com seu hospedeiro.

A metagenômica e a metabolômica levaram à descoberta de milhares de pequenas moléculas derivadas de micróbios, bem como os genes associados às suas produções. Os modelos metabólicos em escala genômica (GEMs) visam capturar com precisão o metabolismo de um organismo integrando informações obtidas de anotação genômica, reação bioquímica, curadoria manual e revisão de literatura. GEMs de alta qualidade estão agora disponíveis para vários microrganismos e servem como bons recursos para investigações em larga escala do metabolismo microbiano do triptofano.

As vias do metabolismo do triptofano podem ser extraídas dos GEMs para ajudar a entender a distribuição do metabolismo do triptofano no microbioma intestinal. Sabemos hoje que perturbações na composição do microbioma, denominadas disbiose, estão implicadas em alterações no metabolismo do triptofano e no aumento do risco de várias doenças, incluindo as gastrointestinais, infecciosas, metabólicas, além de distúrbios neurológicos.

A disbiose intestinal leva a uma mudança na produção de vários metabólitos microbianos que então influenciam a fisiologia e o estado imunológico do hospedeiro. Entre esses metabólitos bioativos, os ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs, produzidos por bactérias a partir da fermentação de fibras alimentares), ácidos biliares secundários (originados no fígado e transformados pelo microbioma intestinal) e metabólitos derivados do triptofano são os mais conhecidos.

Definimos a via do metabolismo do triptofano como um conjunto de reações que transferem o triptofano para um produto final. O metabolismo do triptofano gera 29 metabólitos bioativos por meio de três vias principais — via do indol, via da serotonina e via da quinurenina.

Lu et al., 2022

A via do indol, convertendo o triptofano em derivados do indol, incluindo ligantes AhR, predomina em micróbios intestinais, enquanto as vias da serotonina e da quinurenina predominam em hospedeiros mamíferos.

A maioria dos artigos científicos descreve os papéis indiretos do microbioma intestinal na modulação da produção de quinurenina e serotonina por meio de metabólitos não triptofanos, como o butirato, um importante AGCC derivado de micróbios intestinais. Mas, há produção direta de quinureninas e serotonina por micróbios intestinais, como Lactococcus lactis, Lactobacillus plantarum e Klebsiella pneumoniae, que produzem serotonina de forma semelhante ao hospedeiro mamífero por meio da descarboxilase de aminoácidos aromáticos (AAAD).

Outro neurotransmissor importante, a triptamina, é produzido por Clostridium, Ruminococcus, Blautia e Lactobacillus por meio de descarboxilases de triptofano. Além disso, alguns micróbios intestinais podem degradar o triptofano de uma maneira diferente através da via da quinurenina.

Por exemplo, foi relatado que a espécie intestinal Burkholderia cepacia converte o triptofano em 2-amino-3-carboximuconato semialdeído, que é posteriormente degradado enzimaticamente em piruvato e acetato através dos intermediários 2-aminomuconato e 4-oxalocrotonato em vez da via conhecida de mamíferos que transforma 2-aminomuconato em 2-cetoadipato e, finalmente, glutaril-coenzima.

Entender os diálogos moleculares entre o microbioma intestinal e o hospedeiro é essencial para desenvolver abordagens diagnósticas e terapêuticas baseadas no microbioma. Por exemplo, determinadas bactérias podem degradar o triptofano em uma variedade de indóis, incluindo indol-lactato (ILA), ácido indolacético (IAA), indolealdeído (IAld), ácido indolacrílico (IA) e indolepropionato (IPA).

Lu et al., 2022

Indóis ativar o receptor de hidrocarboneto arila (AhR), um fator de transcrição amplamente expresso pelas células do sistema imunológico, regular a homeostase intestinal, iniciar uma resposta imunológica e controlar a defesa contra o estresse oxidativo. A ativação do AhR está associada a várias doenças, como doença inflamatória intestinal (DII), diabetes tipo 2 e distúrbios relacionados ao sistema nervoso central (SNC).

Fontes de triptofano na alimentação

O triptofano é um aminoácido encontrado em muitos alimentos como bananas, semente de abóbora, soja, grão-de-bico, tâmaras secas, amendoins, leite, carne, peixe, peru e alimentos ricos em proteínas. Além disso, muitas pessoas suplementam triptofano para aumento da síntese de serotonina e melhoria do humor ou tratamento da depressão leve. Contudo, conforme visto, o triptofano pode ser desviado para o metabolismo dos indóis e gerar problemas. Assim, antes de suplementar triptofano é importante a modulação da disbiose intestinal.

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