Microbiota no autismo

Estudo publicado na Nature Neuroscience mostra os dados existentes de uma estrutura de meta-análise multi-coorte e multi-ômica que analisou 25 conjuntos de dados ômicos, incluindo microbioma, marcadores de citocinas, expressão gênica do cérebro humano, dieta e dados metabólicos, para identificar perfis ômicos específicos no Transtorno do Espectro do Autismo (TEA).

O termo "ômicos" se refere a diferentes tecnologias usadas para estudar a função, diferenças e a interação entre vários tipos de moléculas que constituem as células de um organismo, como genes, transcritos, proteínas e pequenos metabólitos. As ciências ômicas são campos de estudo que fazem parte das ciências biológicas e compreendem os estudos que terminam com -omica ou -omico -omics, como Genômica, Proteômica, Metabolômica e Transcriptômica.

O estudo em questão utilizou-se destas tecnologias e identificou que 591 microorganismos são mais frequentes em crianças com TEA e 169 micróbios mais comuns no grupo de controle. As variações observadas podem ter relação com demografia da coorte (conjunto de pessoas estudadas) e sua localização geográfica. As sete coortes incluídas no estudo eram provenientes da Ásia, Europa, América do Sul e América do Norte. A pesquisa demonstrou fortes associações entre vários níveis ômicos, incluindo tipos de microorganismos, metabólitos produzidos e fatores genéticos, no contexto do autismo.

Os tipos de bactérias mais encontradas no TEA aumentam a inflamação e a desregulação imunológica. Assim, há maior presença de anticorpos atacando o cérebro e aumento de citocinas inflamatórias, questões associadas ao TEA. Por exemplo, as concentrações da citocina inflamatória denominada fator de crescimento transformador de citocina beta (TGF-β) estava significativamente elevada nas crianças com TEA analisadas.

Este estudo é mais um a mostrar que o microbioma intestinal tende a ser diferente no TEA e que isto impacta na resposta inflamatória e imune. Assim, o cuidado com o intestino é fundamental, sendo o microbioma um marcador muito importante do TEA.

Dieta cetogênica, TEA e microbiota

A dieta cetogênica é restrita em carboidratos, forçando o corpo a utilizar gordura e a produzir corpos cetônicos, os quais exercem poderosa atividade anti-inflamatória e antioxidante no cérebro. A dieta cetogênica também ajuda a restaurar a composição microbiana intestinal no TEA. Esta melhoria pode ter efeitos positivos na comunicação social e na redução de comportamentos repetitivos (Li et al., 2021).

Sintomas gastrointestinais, incluindo constipação e diarreia, são comuns em indivíduos com TEA e estão associados à gravidade dos sintomas do transtorno, a depender do quão alterada está a microbiota. A microbiota intestinal se comunica com o cérebro através dos sistemas nervosos neuroendócrino, neuroimune e autônomo, que é o chamado eixo microbiota-intestino-cérebro.

A dieta cetogênica contribui para o aumento dos níveis de Akkermansia, Parabacteroides, Bacteroides e Desulfovibrio spp. em modelos animais de convulsão, síndrome de deficiência do transportador de glicose 1 e TEA.

Em sua pesquisadora, a Dra. Cecilia Giulivi descobriu que a produção energética pode ser até dois terços menor nos autistas. A maioria das crianças estudada por ela apresentava disfunção no complexo I mitocondrial e altos níveis de piruvato – um subproduto do metabolismo do açúcar e evidência de disfunção mitocondrial (Giulivi et al., 2010). Hoje, a Dra. Cecilia Giulivi é uma das proponentes da dieta cetogênica no autismo, como terapia metabólica para garantir maior flexibilidade mitocondrial, menor neuroinflamação e estresse oxidativo cerebral.

Ainda existem poucos estudos sobre alterações da microbiota intestinal em humanos tratados com dieta cetogênica, mas esperamos que as pesquisas avancem nos próximos anos, mas vamos acompanhando.

Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/

Como saber se tenho doença celíaca?

A intolerância permanente ao glúten, também conhecida como doença celíaca, é uma condição em que o sistema imunológico reage negativamente ao glúten, uma proteína encontrada em cereais como trigo, centeio e cevada. Se você suspeita que possa ter intolerância ao glúten, aqui estão alguns passos que podem ajudar a determinar se essa é realmente a causa dos seus sintomas:

  1. Observe seus sintomas: A intolerância ao glúten pode causar uma variedade de sintomas, incluindo desconforto gastrointestinal (como dor abdominal, inchaço, diarreia ou constipação), fadiga, dor nas articulações, erupções cutâneas, enxaquecas, entre outros. Mantenha um diário dos seus sintomas e anote quando ocorrem e o que você comeu.

  2. Procure um médico: Se você suspeita de intolerância ao glúten, é importante buscar orientação médica. Um médico especializado poderá solicitar exames específicos para confirmar o diagnóstico, como exames de sangue para detectar a presença de anticorpos relacionados à doença celíaca, exame genético (HLA DQ2.5 e HLA DQ2.8) ou mesmo uma biópsia intestinal.

  3. Faça o teste de sensibilidade ao glúten não celíaco: Além da doença celíaca, algumas pessoas podem ter sensibilidade ao glúten sem ter a doença celíaca diagnosticada. Nesses casos, uma dieta de exclusão de glúten também pode ser útil para identificar se os sintomas são desencadeados pelo consumo de glúten.

Exames para suspeita de problemas relacionados ao consumo de glúten

  • Teste de anticorpos: Os exames de sangue podem ser realizados para verificar a presença de anticorpos específicos associados à doença celíaca. Os anticorpos mais comumente testados incluem a imunoglobulina A (IgA) anti-transglutaminase tecidual (tTG) e a IgA antiendomísio (EMA). A presença elevada desses anticorpos pode indicar uma resposta imunológica ao glúten.

  • Teste de anticorpos de desamidados gliadina (DGP): Esse teste mede a presença de anticorpos IgA e IgG contra a gliadina, outra proteína presente no glúten. É um teste alternativo ao tTG e EMA e pode ser usado em casos em que há deficiência de IgA.

  • Dosagem de anticorpos IgA total: Algumas pessoas podem ter deficiência de IgA, o que pode levar a resultados falsamente negativos nos testes de anticorpos IgA. Portanto, a dosagem dos níveis de IgA total no sangue pode ser solicitada para verificar se há deficiência de IgA.

  • Zonulina fecal: O aumento desta proteína indica alta permeabilidade, permitindo que algumas substâncias mal digeridas e indesejáveis passem do intestino para a corrente sanguínea, ativando reações imunes. Esta alta permeabilidade é frequentemente causada pelo contato com a gliadina (uma das proteínas do glúten). É importante ressaltar que, para obter resultados precisos, é necessário que o indivíduo esteja consumindo glúten regularmente antes de realizar os exames acima (assim como biópsia), pois uma dieta livre de glúten pode interferir nos resultados.

  • Estudo genético: analisa os haplótipos de risco HLA-DQ2 e HLA-DQ8. A partir de uma amostra de sangue do paciente é realizada uma extração do DNA e posterior amplificação por Multiplex-Fluorescent PCR (MF-PCR) dos alelos DQA1*0501 e DQB1*0201 do haplótipo HLA-DQ2 e dos alelos alelos DQA1*0301 e DQB1*0302 do haplótipo HLADQ8 (explico no vídeo abaixo).

  • Biópsia intestinal: A biópsia é considerada o padrão ouro para o diagnóstico da doença celíaca. Ela envolve a remoção de pequenas amostras de tecido do intestino delgado para análise. Durante a biópsia, o médico verificará se há danos característicos na mucosa intestinal causados pela doença celíaca.

Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/

Disfunção mitocondrial e dieta cetogênica no TEA

Indivíduos com TEA apresentam, frequentemente, produção de energia mitocondrial prejudicada, com a presença de biomarcadores mitocondriais anormais no plasma, incluindo níveis elevados de ácido lático e razão lactato/piruvato (Oh, Kim, & Yoo, 2020).

Um dos mecanismos envolvidos no estresse oxidativo aumentado é a alteração da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial, incluindo deficiências de complexos mitocondriais. Isto gera mais estresse oxidativo e neuroinflamação (Hassan et al., 2021).

Uma alteração genética a ser pesquisada é a do gene NQO1. Este gene, NAD(P)H quinona desidrogenase 1 reduz ubiquinona a ubiquinol, reduz a formação de radicais livres e previne o estresse oxidativo (Liu et al., 2020). NQO1 também possui papeis na defesa celular, na destoxificação e na estabilização do p53, gene importante para proteção celular e prevenção do câncer.

O NQO1 é induzido pelo Nrf2 (fator nuclear derivado do eritroide 2), um regulador celular na produção de antioxidantes. Para aumentar Nrf2, estimular NQO1 e reduzir o estresse oxidativo no autismo podemos incluir na dieta alimentos mais ricos em quercetina (cebola, maçã com casca, uvas vermelhas), alicina do alho e cebola, flavonoides das frutas vermelhas, roxas e pretas, compostos fenólicos e terpenóides das ervas e especiarias, alimentos contendo probióticos para aumento da produção de butirato no intestino, sulforafano das brássicas, como brócolis.

Outra forma de reduzir o estresse oxidativo cerebral é com o aumento dos corpos cetônicos, especialmente β-hidroxibutirato. Corpos cetônicos são produzidos quando a dieta é limitada em carboidratos e o corpo vê-se obrigado a utililizar gordura como fonte de energia (Greco et al., 2016).

Corpos cetônicos, especialmente o β-hidroxibutirato, atravessam a barreira hematoencefálica e substituem a glicose como combustível para o cérebro. No processo, reduzem a inflamação e o estresse oxidativo cerebral. Por isso, frequentemente são indicados no tratamento da epilepsia refratária. É frequente que antes de uma crise convulsiva, o estresse oxidativo induza mudanças neurológicas, neuroinflamação e neurodegeneração (Qi et al., 2022).

Na população típica, menos de 1% das pessoas apresentam convulsões, mas estas acontecem em até 26% das pessoas com autismo (Viscidi et al., 2013). Mesmo aquelas que não apresentam convulsões tendem a ter maior produção de radicais livres e neuroinflamação (Usui, Kobayashi, & Shimada, 2023).

Os corpos cetônicos aumentam a produção de trifosfato de adenosina (ATP) por meio do ciclo de Krebs para gerar energia e equilibrar o metabolismo (Dhillon, & Gupta, 2023). Corpos cetônicos também reduzem as convulsões aumentando o metabolismo cerebral através da regulação de transcritos que codificam enzimas do metabolismo energético ou proteínas mitocondriais (Ruan, & Crawford, 2018).

Atividade anti-inflamatória e estresse oxidativo

Um dos fatores de risco para TEA em crianças é a ativação imune materna anormal. Mulheres que tiveram infecções podem produzir uma alta quantidade de anticorpos que afetam o neurodesenvolvimento dos seus bebês e aumentam o risco de TEA entre 12% e 79% e de depressão em até 24%. Sepse, gripes, pneumonia e mesmo infecções urinárias durante a gestação devem ser evitadas e tratadas rapidamente. A gravidade da infecção e o momento em que ocorre contam para o efeito. Infecções no primeiro trimestre de gravidez são menos arriscadas do que as do segundo e terceiro trimestres (Jiang et al., 2016).

Após o nascimento, é comum que pessoas com TEA apresentem mais inflamação. Algumas citocinas e quimiocinas, como interleucina 6 (IL-6), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e proteína quimiotática de monócitos-1 (MCP-1), são encontradas em níveis anormais em amostras de cérebro e líquido cefalorraquidiano (LCR) de indivíduos com TEA. Essas citocinas ativam a resposta imune através da via de sinalização do fator nuclear kappa-potenciador da cadeia leve das células B ativadas (NF-κB). A proteína NF-κB é hiperexpressa na micróglia madura em amostras cerebrais de pacientes com TEA, o que indica que a imunidade está ativa no cérebro de pacientes com TEA.

Também é comum que pacientes com TEA apresentaram níveis mais altos de oito citocinas no plasma em comparação com indivíduos de controle, assim como diminuição da capacidade antioxidante. Evidências mostram que as enzimas antioxidantes, incluindo superóxido dismutase e glutationa peroxidase, estão alteradas no TEA, o que aumenta a inflamação e associa-se com disfunção imunológica.

Dieta cetogênica no TEA

A dieta cetogênica reduz a neuroinflamação por meio da ativação do receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPARγ) e protege contra a morte celular neuronal induzida por excitotoxicidade. Os ácidos graxos ativam os PPARs, reguladores críticos do metabolismo lipídico.

A dieta cetogênica provavelmente normaliza a função mitocondrial estimulando a biogênese mitocondrial, diminuindo o estresse oxidativo e os níveis de fatores pró-apoptóticos, prevenindo alterações na permeabilidade mitocondrial e diminuindo a produção mitocondrial de radicais livres em neurônios neocorticais.

A Regulação dos Neurotransmissores no Cérebro

O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do cérebro e se origina da descarboxilação do glutamato. O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no SNC. Pacientes com autismo frequentemente exibem níveis anormais de proteínas e RNAs mensageiros (mRNAs) associados ao sistema glutamato no cerebelo. A redução de GABA associa-se a um desempenho tátil ruim em comparação com crianças saudáveis.

Os triglicerídeos de cadeia média (TCM), muito presentes na dieta cetogênica, inibem diretamente os receptores de glutamato e reduzem as convulsões. Outros estudos descobriram que o beta-hidroxibutirato, produzido a partir do metabolismo do TCM e de outras gorduras, inibe a degradação do GABA nos astrócitos.

Os corpos cetônicos também podem inibir a via mTOR e exercer um efeito anticonvulsivante. A via de sinalização mTOR era hiperativa tanto em amostras de ASD post-mortem quanto em camundongos TSC2+/-, e o inibidor de mTOR, a rapamicina, corrigia comportamentos semelhantes ao TEA.

Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/