Os receptores NMDA são compostos por quatro subunidades distintas: duas subunidades GluN1 de ligação à glicina e duas subunidades GluN2 de ligação ao glutamato. Essas subunidades formam um canal central permeável a cátions.
Como qualquer outro receptor, os receptores NMDA sofrem uma alteração conformacional induzida pelo ligante para serem ativados. O glutamato é liberado do terminal pré-sináptico para a fenda sináptica em uma concentração muito alta (cerca de 1,1 mM) e liga-se aos receptores NMDA pós-sinápticos para induzir a abertura dos poros do canal. Leia sobre as funções do glutamato no cérebro neste outro artigo.
Após a ativação, os receptores NMDA continuam a passar correntes pós-sinápticas excitatórias por dezenas a centenas de milissegundos, mesmo após a remoção do glutamato da fenda sináptica. No estado de repouso, o Mg2+ extracelular entra no poro do receptor e liga-se firmemente ao receptor, o que restringe a entrada adicional de íons e impede a ativação do receptor. Após uma despolarização suficientemente forte, o Mg2+ é removido do poro, permitindo a entrada de íons permeantes (Ca2+).
Funções dos receptores NMDA
Os receptores NMDA desempenham papéis cruciais em muitas funções neurológicas:
Regulam a plasticidade estrutural e funcional das sinapses, dendritos e neurônios ativando uma série de vias de sinalização mediadas pelo cálcio.
Fortalecem sinapses, processo conhecido como potenciação de longo prazo (LTP), muito importante para a formação da memória, especialmente na região CA1 do hipocampo. Para uma LTP eficaz, é necessário o influxo de cálcio através do receptor NMDA. O cálcio que entra no receptor induz a ativação da proteína quinase II dependente de cálcio/calmodulina, que por sua vez interage com o receptor NMDA e, assim, aproxima-se do receptor AMPA, levando à fosforilação do receptor AMPA e iniciação de LTP.
Desativação do receptor NMDA
A depressão de longo prazo (DLP) é um fenômeno oposto ao LTP que causa enfraquecimento das sinapses. Mecanicamente, os receptores NMDA medeiam o DLP desfosforilando os receptores AMPA e removendo este fósforo da membrana sináptica. Este processo também requer influxo de cálcio através do receptor NMDA.
A desativação do receptor NMDA por vários antagonistas induz vários problemas psiquiátricos em humanos, incluindo alucinação, transtorno do humor, delírio, pensamento anormal, agitação, falta de motivação, déficit cognitivo e outros problemas emocionais.
O bloqueio do receptor NMDA mediado por antagonistas (hipofuncionamento) leva à liberação excessiva de neurotransmissores excitatórios (glutamato e acetilcolina) em diferentes regiões do cérebro, o que, por sua vez, causa hiperestimulação de neurônios pós-sinápticos e subsequente indução de quadros psicóticos.
Os receptores NMDA sofrem um estado de hipofuncionamento com o avanço da idade. Esse hipofuncionamento se deve basicamente a uma redução dos sítios de ligação do ligante do receptor. Curiosamente, esse efeito é mais proeminente no córtex em comparação ao hipocampo.
Em pessoas com doenças neurodegenerativas relacionadas à idade, como a doença de Alzheimer, o grau de inativação do receptor NMDA é muito maior do que em pessoas saudáveis da mesma idade. Estudos propuseram que o hipofuncionamento do receptor NMDA pode induzir características neurodegenerativas semelhantes à doença de Alzheimer, e a amiloidose (deposição anormal de proteína beta-amilóide) pode deteriorar ainda mais o estado de hipofuncionamento do receptor NMDA. A contribuição coletiva desses processos pode eventualmente desencadear o início da doença de Alzheimer.
Aumentar o funcionamento do receptor NMDA por meio de várias drogas tornou-se uma estratégia terapêutica importante na prevenção da neurotoxicidade associada ao hipofuncionamento do receptor. Por exemplo, descobriu-se que drogas que aumentam a neurotransmissão GABAA reduzem a liberação excessiva de acetilcolina e subsequentemente previnem a neurotoxicidade causada pelo hipofuncionamento do receptor NMDA.
Da mesma forma, descobriu-se que drogas que ativam os receptores alfa-adrenérgicos reduzem a liberação de acetilcolina e previnem a neurotoxicidade e as complicações psiquiátricas causadas pelo hipofuncionamento do receptor NMDA.
Hiperativação do receptor NMDA
Tanto a hipofunção quanto a hiperativação do receptor NMDA são problemáticas (Zhou, & Sheng, 2013). O excesso de ativação é frequente em pacientes inflamados, com excesso de homocisteína e em casos de hipóxia. Também associa-se a doenças que cursam com excesso de glutamato, como Parkinson, Alzheimer, epilepsia, esclerose lateral amiotrófica, esquizofrenia, isquemia, transtorno do espectro autista. Leia sobre glutamato e neuroinflamação neste outro texto.
Como o receptor NMDA (NMSAR) pode ter papeis opostos?
Existem 2 modelos explicativos para o fenômeno. O modelo de localização (a) propõe que a ativação de NMDAR nas regiões extra-sinápticas (em marrom, na figura abaixo) leva à ativação de vias de sinalização de morte celular, enquanto a ativação de NMDARs sinápticos (em azul) é neuroprotetora.
