Muito tem sido falado sobre o impacto da beta-amilóide, tau e alfa-sinucleína no desenvolvimento da doença de Alzheimer (DA) e doença de Parkinson (DP), mas as falhas clínicas das últimas décadas indicam que existem outros mecanismos patológicos em ação nestas doenças.
De fato, além dos amilóides, a DA e a DP são caracterizadas pela interação de estresse oxidativo, disfunção e hiperfissão mitocondrial, autofagia e mitofagia defeituosas, inflamação sistêmica, hiperpermeabilidade da barreira hematoencefálica, dano vascular, desmielinização, resistência à insulina cerebral, perda da produção de dopamina na DP, neurogênese prejudicada e, claro, degeneração axonal, sináptica e neuronal generalizada que leva a impedimentos cognitivos e motores.
Curiosamente, a forma acilada do hormônio grelina mostrou potencial para melhorar as últimas alterações patológicas, embora alguns estudos indiquem algumas complicações que precisam ser consideradas na administração a longo prazo do hormônio.
Um número crescente de trabalhos tem relacionado a obesidade como um fator de risco para o desenvolvimento da doença de Alzheimer. Durante o ganho de peso existe uma redução nos níveis plasmáticos e no sistema nervoso dos hormônios orexígenos grelina (Ghr) e neuropeptídeo Y (NPY), que além de regularem a ingestão de alimentos, também participam da modulação de processos cognitivos, emocionais e neurodegenerativos.
A ilustração acima mostra as vias neuroprotetoras após a ativação do receptor secretagogo do hormônio do crescimento tipo 1α (GHS-R1α) por grelina acilada (AG) ou agonistas de grelina em neurônios e astrócitos.
Função mitocondrial: Ao ativar o mediador chave AMPK, AG induz o coativador transcricional PGC1α. Este último, em conjunto com NRF1/2, aumenta a biogênese mitocondrial, a síntese de fator de transcrição mitocondrial A (TFAM) e a replicação/transcrição de mtDNA mediada por TFAM. Ao aumentar a transcrição de Mfn2, PGC1α protege contra a fragmentação mitocondrial.
Além disso, a fosforilação da SIRT1 nuclear mediada por AMPK/GAPDH libera esta última deacetilase e leva à inativação do NF-κB pró-inflamatório e à estimulação de genes antioxidantes e de autofagia regulados por FoxO1 .
Por último, a indução da via AMPK/CPT1a/UCP2 previne a despolarização mitocondrial patológica (como a causada por beta amilóide). Além disso, o desacoplamento mitocondrial conduzido por UCP2 aumenta a respiração mitocondrial, a eficiência bioenergética e mitiga a cogeração de ROS na cadeia transportadora de elétrons durante os estágios iniciais da doença de Alzheimer. Dado que os estágios mais avançados da doença são caracterizados por hipometabolismo neuronal da glicose e uma mudança crônica para outros processos bioenergéticos, em particular a β-oxidação de lipídios, a grelina acetilada pode apoiar a execução compensatória da β-oxidação para gerar ATP.
Astrócitos: A estimulação do GHS-R1α estimula a expressão do transportador de lactato-efluxo MCT4 pelos astrócitos, levando ao aumento da secreção de lactato, uma potente fonte de energia para os neurônios.
Como a grelina é capaz de prevenir déficits cognitivos induzidos pelo peptídeo beta amilóide e apresentar um comportamento tipo antidepressivo, em parte pela inibição do estresse oxidativo e disfunção dos sistemas glutamatérgico e colinérgico, é fundamental controle do peso e da resistência à insulina, por toda a vida e, em particular, conforme vamos envelhecendo. Uma dieta com características antiinflamatórias é indicada, associada à atividade física e sono de qualidade. Aprenda mais sobre o cérebro na plataforma T21.
