Metabolômica da esquizofrenia

A esquizofrenia é um transtorno mental crônico grave, mas também do neurodesenvolvimento, com uma apresentação complexa e sintomas complicados e diversos. Supõe-se que ~ 1% das pessoas em todo o mundo sofram de esquizofrenia.

O transtorno é caracterizado por diferentes conjuntos de sintomas que podem ser subdivididos em sintomas positivos, negativos, cognitivos e de humor (depressivos). É altamente hereditária e poligênica, com neurobiologia subjacente heterogênea e com etiologia pouco compreendida.

A combinação de vários fatores ambientais (experiência inicial de vida, exposição à violência, cannabis, abuso de drogas, migração, etc.), alterações metabólicas (anormalidades na tolerância à glicose, resistência à insulina, hipofunção do receptor NMDA, disbiose intestinal, disfunção mitocondrial e distúrbios no metabolismo energético), suas interações com diferentes variações genéticas e influências epigenéticas contribuem para o desenvolvimento da esquizofrenia.

Tecnologias ômicas no estudo da esquizofrenia

As tecnologias ômicas – genômica, transcriptômica, epigenômica, proteômica, metabolômica, conectômica e microbiômica intestinal – foram todas aplicadas para examinar diferentes aspectos da patogênese da esquizofrenia. Ajudam a criar uma imagem mais abrangente das interações envolvidas na complexa patogênese da doença, constituindo um rico recurso para elucidar os potenciais mecanismos moleculares da doença.

Metabolômica é a disciplina científica que lida com pequenas moléculas (até 1,5 kDa) chamadas metabólitos, ou seja, produtos do metabolismo de aminoácidos, lipídios, ácidos nucléicos, vitaminas, carboidratos... Todos produzimos metabólitos e alterações destes (para mais ou menos) estão associados à doenças. Abaixo veremos alterações típicas da esquizofrenia.

Guan et al., 2021

Esquizofrenia e estresse oxidativo

O estresse oxidativo foi revelado como um dos fundamentos biológicos da fisiopatologia da esquizofrenia. Ou seja, está intimamente associado à inflamação, que gera radicais livres. A desregulação do equilíbrio redox durante o neurodesenvolvimento pode danificar os neurônios, comprometer a sobrevivência neuronal, induzir déficits interneurônios via nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) oxidase, provocar anormalidades de oligodendrócitos, prejudicar os interneurônios GABA e afetar processos bioquímicos que causam disfunção neuronal, disfunção mitocondrial, afetam a atividade dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) e produzem respostas inflamatórias aberrantes.

Marcadores de dano de estresse oxidativo podem ser detectados precocemente em pacientes com esquizofrenia. Frequentemente, a homocisteína, um marcador do estresse oxidativo, está elevada e é associada à gravidade dos sintomas positivos, negativos, cognitivos e depressivos e ao mau funcionamento geral (ver escala PANSS).

Metabolômica na esquizofrenia

Os estudos metabolômicos na esquizofrenia são complicados pela heterogeneidade clínica dos sintomas da esquizofrenia e pelas diferentes opções de tratamento. Para evitar esses fatores de confusão, a metabolômica do paciente deveria ser idealmente avaliada no primeiro episódio de psicose (ou seja, antes do uso de qualquer medicamento).

Estudos mostram vários distúrbios metabólicos no plasma e na urina, associados a desequilíbrios de neurotransmissores, aminoácidos, glicose e metabolismo energético, estresse oxidativo e distúrbios do metabolismo lipídico, interrupções no sistema de defesa antioxidante, microflora intestinal e sistema endócrino em pacientes com esquizofrenia.

A análise metabolômica detalhada revelou níveis alterados de metabólitos noradrenérgicos (noradrenalina, ácido vanil-mandélico, 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol), níveis aumentados de alanina plasmática, glicina e níveis de valina e glicina na urina, bem como níveis reduzidos de glicemia de jejum, fosfatidilcolina, lipoproteínas de alta, baixa e muito baixa densidade, ácidos graxos insaturados e lipídios; níveis diminuídos de citrato, α-KG, creatina e creatinina, acetoacetato e 3-hidroxibutirato e níveis elevados de lactato e lisofosfatidilcolinas em pacientes com esquizofrenia, sem uso da medicação (primeiro episódio).

A abordagem metabolômica direcionada à esquizofrenia revelou cinco metabólitos: maior concentração de ornitina e menor concentração de arginina, glutamina, histidina e um lipídio (PC ae C38:6), que poderiam ser usados ​​como biomarcadores de esquizofrenia, uma vez que foram significativamente diferentes dos valores dos controles e não foram afetados por medicação antipsicótica.

Esses metabólitos foram associados a 13 genes de risco para esquizofrenia, incluindo o gene que codifica para óxido nítrico sintase 1, fator de transcrição 4, receptor de neurotrofina quinase 3, catecol-O-metiltransferase, prolina desidrogenase mitocondrial, leucina carboxil metiltransferase 1, purina citosólica 50- nucleotidase, subunidade RPC3 da RNA polimerase III dirigida por DNA, integrina beta-1, integrina alfa-10, clatrina, tipo 1 de cadeia pesada, homólogo da proteína 42 de controle de divisão celular e homeobox 1 tipo corte (Erjavec et al., 2018).

O tratamento envolve psicoterapia, medicação e alterações na dieta capazes de corrigir o metabolismo. Neste outro artigo relato o caso de 4 pacientes que usaram a dieta cetogênica para reversão dos sintomas psicóticos e depressivos.

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Dieta cetogênica na redução dos sintomas da esquizofrenia

Meu avô paterno era brilhante. Um médico incrível. Mas foi diagnosticado com esquizofrenia. Ouvia coisas, tinha delírios e acabou sendo aposentado precocemente. Desenvolveu depressão. Morreu cedo. Por isso, este é um assunto que mexe comigo. A causa da esquizofrenia e do transtorno esquizoafetivo é desconhecida. Pesquisas recentes sugerem que anormalidades na tolerância à glicose, resistência à insulina, hipofunção do receptor NMDA (gerando excesso de glutamato e excitotoxicidade), disbiose intestinal, disfunção mitocondrial e distúrbios no metabolismo energético estão associados à estas doenças e também ao transtorno bipolar.

Transtorno esquizofreniforme, transtorno esquizoafetivo e esquizofrenia

O transtorno esquizofreniforme é passageiro, dura menos de 6 meses. Se a duração dos sintomas ou da incapacitação exceder 6 meses, o paciente não preencherá mais critérios para transtorno esquizofreniforme e o diagnóstico provavelmente será de esquizofrenia, embora a psicose aguda também possa evoluir para transtorno de humor psicótico, como transtorno bipolar ou transtorno esquizoafetivo.

O transtorno esquizoafetivo é acompanhado de por psicose, outros sintomas da esquizofrenia e sintomas de humor singificativos. É diferenciado da esquizofrenia pela ocorrência de de depressão ou mania ao longo da vida de uma pessoa.

Psicose refere-se a sintomas como delírios, alucinações, pensamento e fala desorganizados, e comportamento motor inapropriado (incluindo catatonia) que indicam perda de contato com a realidade.

Os delírios são alterações do pensamento que não correspondem à realidade, e que não mudam mesmo com argumentação lógica. Alucinações são  percepções sensoriais (geralmente auditivas como vozes, diálogos, zumbidos, chiados, assovios e ruídos) que não tem o correspondente estímulo na realidade.

A principal diferença entre transtorno esquizoafetivo e esquizofrenia é a proeminência do transtorno de humor. Com transtorno esquizoafetivo, o transtorno de humor é frontal e central. Com a esquizofrenia, não é uma parte dominante do transtorno.

Outra diferença são os sintomas psicóticos que as pessoas experimentam. Na esquizofrenia, os sintomas psicóticos são dominantes. Com o transtorno esquizoafetivo, podem ocorrer episódios de psicose, mas o mais comum é depressão ou mania.

Para a esquizofrenia, a maior parte do tratamento gira em torno de medicamentos antipsicóticos, como clorpromazina e haloperidol. O tratamento do transtorno esquizoafetivo também depende de antipsicóticos, mas o mais comum que os médicos prescrevem é a paliperidona. A terapia é fundamental para todos pacientes, que devem aprender a lidar com as questões que acompanham esses distúrbios. No entanto, medicação + psicoterapia são abordagens que sozinhas não tem conseguido ajudar muitos pacientes. A troca de remédios é constante (10 a 20 ao longo da vida). Atualmente, percebe-se com os estudos da psiquiatria nutricional que mudanças dietéticas são fundamentais.

Dieta cetogênica no transtorno esquizoafetivo e esquizofrenia

Na maioria das dietas, a glicose é a fonte de energia primária para o corpo e também para o cérebro. A dieta cetogênica é uma dieta rica em gordura/baixo teor de carboidratos que tem sido usada desde a década de 1920 para tratar a epilepsia refratária na infância.

A redução do consumo de carboidratos resulta em aumento da produção de corpos cetônicos, que passam a ser utilizados como fonte primária de energia no cérebro. O médico de Harvard, Dr. Chris Palmer, descreveu em 2017 e 2019 seus quatro primeiros casos do uso da dieta no alívio dos sintomas de seus pacientes com diagnóstico de transtorno esquizoafetivo (Palmer, Gilbert-Jaramillo, Westman, 2017) e esquizofrenia (Palmer, Gilbert-Jaramillo, Westman, 2019).

O primeiro paciente era um homem solteiro de 33 anos com histórico psiquiátrico prévio de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade e depressão maior. Contudo, em 2003, acabou sendo diagnosticado com transtorno esquizoafetivo. Utilizou ao longo da vida medicamentos como metilfenidato, sais de anfetamina, dextroanfetamina, bupropiona, sertralina, paroxetina, buspirona, lamotrigina, lorazepam, clonazepam, gabapentina, haloperidol, perfenazina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina e clozapina, mas os sintomas para esquizofrenia persistiam.

Em janeiro de 2016, a pontuação inicial da Escala de Sintomas Positivos e Negativos (PANSS) do paciente era 98 (positivo = 27, negativo = 25, e geral = 46). Ele pesava 146 Kg e queria perder peso seguindo uma dieta cetogênica, geralmente composta de café triglicerídeos de cadeia média (MCT, ovos, carne, peixe, aves, espinafre, couve e azeite. Dentro de 3 semanas, ele havia perdido 6,8 Kg, mas também notou uma redução dramática em suas alucinações auditivas e delírios, e melhora em seu humor, energia e capacidade de concentração.

Manteve a dieta e acabou perdendo com mais um ano outros 47 kg. Experimentou uma redução tanto positiva quanto negativa dos sintomas, com sua pontuação PANSS atual de 49 (positivo = 13, negativo = 8, e geral = 28). Quebrou a dieta cetogênica em pelo menos 5 vezes, e seus sintomas positivos e negativos dramaticamente pioraram em 1 a 2 dias, persistindo até que ele novamente entrasse em cetose, medida por tiras de cetona na urina

Seu funcionamento melhorou significativamente, concluiu um curso de certificação, entrou em uma faculdade online, tem amigos, começou a namorar e mudou-se da casa do pai para um apartamento independente.

O segundo caso é uma mulher solteira de 31 anos com antecedentes psiquiátricos, história de depressão maior e anorexia nervosa. Diagnosticada com transtorno esquizoafetivo em 2009. Usou ao longo da vida sertralina, bupropiona, sais de anfetamina, lorazepam, lamotrigina, divalproato, topiramato, risperidona, aripiprazol, quetiapina, olanzapina e clozapina. Também recebeu 23 tratamentos de terapia eletroconvulsiva em 2014, mas os sintomas positivos e negativos persistiram.

Em março 2016, sua pontuação no PANSS foi 107 (positivo = 24, negativo = 29 e geral = 54). Desejava perder peso e fez dieta cetogênica, consistindo principalmente de café, ovos, aves e alface. Dentro de 4 semanas, ela perdeu 4,5 Kg e notou que seus delírios não estavam mais presentes, que seu humor e energia estavam muito melhores.

Depois de 4 meses, ela perdeu um total de 13,6 Kg e sua pontuação PANSS diminuiu para 70 (positivo = 15, negativo = 18 e geral = 38). Em agosto de 2016, ela abandonou a dieta cetogênica e desenvolveu paranóia severa e delírios persecutórios. Seu aripiprazol foi aumentado para 30 mg ao dia.

Retomou a dieta cetogênica, mas os sintomas persistiram. Fez um jejum de 3 dias, o que induziu a cetose novamente, e seus delírios foram completamente resolvidos no terceiro dia. Embora o aumento de aripiprazol poderia explicar sua melhora, ela havia tentado essa dose anteriormente sem resolução de delírios. Por isto, acredita-se que sua melhoria esteja diretamente relacionado à cetose.

O terceiro caso foi de uma mulher de 82 anos diagnosticada com esquizofrenia desde os dezessete anos. Seus sintomas incluíam paranóia crônica, fala desorganizada e alucinações visuais e auditivas. Via esqueletos e ouvia vozes diariamente. Foi hospitalizada várias vezes ao longo de sua vida, tanto para controle da psicose, quanto por tentativas de suicídio.

Pela vida usou os seguintes antipsicóticos e estabilizadores de humor: lítio, olanzapina, ziprasidona, aripiprazol, lamotrigina, quetiapina, haloperidol, perfenazina e risperidona. Em 2008, pouco antes de iniciar a dieta cetogênica, ela estava sendo medicada com haldoldecanoato, risperidona, atenolol, furosemida, trazodona e sertralina.

Iniciou uma dieta cetogênica para perder peso (estava com 150 kg). Dentro de duas semanas, ela notou uma acentuada redução de seus sintomas psicóticos. Nos próximos meses, ela decidiu parar todos os seus medicamentos. O humor dela melhorou dramaticamente e ela não tinha mais pensamentos suicidas. Sua alucinações e paranóia desapareceram completamente. Ela permanece na dieta cetogênica hoje e perdeu um total de 68 kg. Continua sem medicamentos e permanece livre de sintomas psicóticos. Recuperou sua independência, não necessitando mais de cuidadores e guardião.

O último caso é uma mulher de 39 anos com história de depressão, ansiedade, anorexia nervosa, alucinações e paranóia desde 1993. Inicialmente não revelou os sintomas psicóticos aos tratadores, mas foi hospitalizada e tratado várias vezes para depressão, tentativas de suicídio e anorexia. Em 2003, depois de finalmente revelar as alucinações e paranóia, foi diagnosticada com esquizofrenia.

Tentou o uso dos seguintes medicamentos: haloperidol, clozapina, ziprasidona, risperidona, quetiapina, aripiprazol, olanzapina, sertralina, paroxetina, citalopram, fluoxetina, duloxetina e venlafaxina. Seus sintomas psicóticos e de humor persistiram apesar dessas medicações.

Em 2013 iniciou uma dieta cetogênica para tratar sintomas de desconforto gastrointestinal crônico. Um pouco depois de iniciar a dieta, ela interrompeu abruptamente os 14 medicamentos que estava tomando e ficou gravemente psicótica, foi hospitalizada, mas continuou a dieta cetogênica enquanto esteve no hospital. Começou a tomar haldol decanoato e continuou a dieta cetogênica.

Após um mês relatou a resolução completa de seus sintomas psicóticos pela primeira vez desde 1993, apesar de ter tentado haldol decanoato no passado sem resposta ao tratamento. Ela foi retirada do haldol decanoato no ano seguinte, e permaneceu livre de sintomas psicóticos nos últimos 5 anos sem medicamentos antipsicóticos. Perdeu 32 kg depois de iniciar a dieta, exacerbando sua anorexia, mas recuperou 13 kg e encontra-se atualmente dentro de uma faixa de peso saudável. Desde que seus sintomas regrediram, ela concluiu a pós-graduação e agora trabalha em tempo integral.

Esses casos sugerem que a dieta cetogênica pode ser um tratamento eficaz para a esquizofrenia, capaz de induzir a remissão de sintomas psicóticos de longa data, além de ajudar no desmame dos medicamentos. Apesar de mais pesquisas serem necessárias na área, vale a pena a tentativa da dieta cetogênica, de forma acompanhada, para evitar carências nutricionais. Os remédios devem ser mantidos até que possam ser suspensos pelo psiquiatra. O acompanhamento psicológico também é fundamental.

Que níveis de cetonas no sangue o paciente deve atingir?

Para sucesso no tratamento o paciente deve atingir a cetose.

• Corpos cetônicos abaixo de 0,6mmol/L: paciente não está em cetose

• 0,8 a 1,5 mmol/L: meta para tratamento da depressão

• 1,6 a 2,0 mmol/L: meta para tratamento de transtornos psicóticos

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Modulação intestinal na esquizofrenia

A relação entre a resistência a insulina (RI) e doenças do SNC tem descrita na literatura científica há pelo menos 10 anos. A Doença de Alzheimer, por exemplo, costuma ser descrita como Diabetes Tipo 3. Neste trabalho os pesquisadores mostram a relação entre RI e esquizofrenia. Quanto maior a RI maior a probabilidade do paciente não responder ao primeiro tratamento medicamentoso. Desta maneira estratégias que minimizem a RI, como o aumento das concentrações do hormônio GLP-1 com prebióticos, são muito bem vindas para aumentar as chances de sucesso na terapia destes pacientes. Isso faz parte da modulação intestinal necessária para melhoria da função cerebral.

A variedade de doenças e processos de doenças nos quais a microbiota está envolvida, incluindo transtornos psiquiátricos e neurodegenerativos, dor, ansiedade, estresse, síndrome do intestino irritável (SII), derrame, compulsão e obesidade (Cryan et al., 2019)

O que é esquizofrenia?

A esquizofrenia é um distúrbio neural debilitante complexo e heterogêneo, que tem se mostrado uma das condições psiquiátricas mais difíceis de tratar. É caracterizada por disfunções neurocomportamentais positivas e negativas, incluindo, mas não se limitando a, psicose, disfunção cognitiva, delírio, apatia e retraimento social.

Parece existir um papel para a resposta imune do trato digestivo na patogênese da esquizofrenia. Fatores de risco como infecção por Toxoplasma gondii, intolerâncias alimentares, inflamação GI e defeitos da barreira celular intestinal foram descritos nestes pacientes. Assim, além dos fatores genéticos, existem evidências de fatores etiológicos ambientais na apresentação dos sintomas da esquizofrenia.

Um estudo recente realizou uma análise metagenômica da microbiota orofaríngea em indivíduos esquizofrênicos e controles saudáveis, identificando grandes diferenças nos níveis de filo e gênero. Proteobacteria, Firmicutes, Bacteroidetes e Actinobacteria apresentaram a maior divergência entre as duas coortes, com os fungos Ascomycota presentes em maior abundância em pacientes com esquizofrenia.

Nenhum estudo ainda teve sucesso na alteração de quaisquer sintomas comportamentais positivos ou negativos ao examinar o potencial para intervenção probiótica na esquizofrenia, em linha com a natureza severa e complexidade do transtorno. No entanto, alguns relatórios indicaram que pelo menos algum alívio induzido por probióticos de problemas intestinais comumente associados à esquizofrenia são possíveis.

Um estudo encontrou uma associação entre os níveis de Candida albicans e desconforto intestinal, onde uma tendência para melhora dos sintomas psiquiátricos positivos ocorreu em homens tratados com uma formulação probiótica (contendo L. rhamnosus GG e B. animalis subsp. Lactis Bb12 ). Combinadas, as informações acumuladas estão ajudando a descobrir toda uma nova gama de opções de tratamento em potencial para doenças psiquiátricas graves, incluindo a consideração do conforto intestinal e da melhoria da resposta glicêmica. Obviamente, mais trabalhos são necessários para aumentar a compreensão das contribuições do eixo microbiota-intestino-cérebro na esquizofrenia, aumentando o tamanho da amostra e a análise longitudinal.

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