Disbiose e disfunção mitocondrial na Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA)

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa rara não contagiosa, que evolui de forma progressiva. Nesta doença, os neurônios motores que conduzem a informação do cérebro aos músculos (passando pela medula espinhal) morrem prematuramente. Como consequência, os músculos vão ficando mais fracos dificultando o caminhar, o falar, o andar, dentre outros movimentos. A doença começa a dar sinais em uma única parte do corpo, espalhando-se rapidamente para a maioria dos músculos, incluindo o diafragma, aumentando o risco de morte por insuficiência respiratória. São também comuns os prejuízos cognitivos e de humor.

Causas da ELA

Existem causas genéticas (mutações de mais de 25 genes) e ambientais. Em 10% dos pacientes são identificadas mutações, mas em 90% dos casos a causa é desconhecida. Dentre as duas principais teorias:

• Contato com a neurotoxina β-N-metilamino-L-alanine (BMAA) presente na água, ar, certos alimentos (sementes de trigo - Triticum aestivum) e cianobactérias de certas regiões do mundo (Li et al., 2024). Esta toxina é incorporada em proteínas e toma o lugar do aminoácido serina. Por isso, a suplementação de L-serina em altas doses (15g até 2 vezes ao dia) é recomendada (Bradley et al., 2017).

• Contato com o vírus HERV-K que causa neurotoxicidade e neurodegeneração (Steiner et al., 2022). Quando o vírus é encontrado o tratamento é o uso de antiretrovirais (como aqueles usados no tratamento de pacientes com HIV).

Alterações metabólicas, incluindo desequilíbrios lipídicos, desregulação do metabolismo glicolítico cerebral e disbiose intestinal são contribuintes fundamentais para o início e progressão da Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA). Essas mudanças pioram a carência energética, aumentam a produção de radicais livres e alimentam a neuroinflamação.

A disfunção gastrointestinal e a disbiose intestinal pioram tudo, pois desregulam a imunidade, comprometem a integridade da barreira intestinal e alteram a sinalização do eixo intestino-microbiota-cérebro, acelerando a neurodegeneração (Cuffaro et al., 2024).

Estratégias terapêuticas e preventivas focadas na nutrição oferecem oportunidades promissoras para abordar esses mecanismos fisiopatológicos interconectados. Dietas enriquecidas com antioxidantes, ácidos graxos ômega-3 e compostos anti-inflamatórios mostraram potencial na redução do estresse oxidativo e da inflamação sistêmica.

É importante estimular a biogenêse mitocondrial com moléculas que ativem a via AMPK-SIRT1 (vimos no modulo de neuroinflamação), porque o efeito global será interessante nestes pacientes.

Abordagens direcionadas à microbiota, incluindo probióticos, prebióticos, pós-bióticos e transplante de microbiota fecal, surgem como ferramentas inovadoras para restaurar o equilíbrio microbiano, fortalecer a integridade intestinal e otimizar a função do eixo intestino-microbiota-cérebro.

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Causas e tratamento da esclerose lateral amiotrófica (ELA)

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa rara não contagiosa, que evolui de forma progressiva. Nesta doença, os neurónios motores que conduzem a informação do cérebro aos músculos (passando pela medula espinhal) morrem prematuramente. Como consequência, os músculos vão ficando mais fracos dificultando o caminhar, o falar, o andar, dentre outros movimentos. A doença começa a dar sinais em uma única parte do corpo, espalhando-se rapidamente para a maioria dos músculos, incluindo o diafragma, aumentando o risco de morte por insuficiência respiratória.

Pacientes com ELA podem sofrer de deficiências cognitivas, como demência frontotemporal, comprometimento cognitivo executivo, comprometimento cognitivo não executivo. Estima-se que no mundo sejam diagnosticados entre 5.700 e 6.400 novos casos anualmente e a incidência vem aumentando ano a ano.

Na Noruega, por exemplo, a incidência (novos casos) da doença aumentou de 1,60 por 1.00.000 pessoas-ano entre 1978 e 1988 para 2,10 pessoas-ano entre 2000 e 2015. No mundo a incidência variou de 0,42 por 1.00.000 pessoas-ano a 2,76 por 1.00.000 pessoas-ano, sendo maior nas regiões mais desenvolvidas do globo. Isto deve-se, em parte, à maior longevidade das populações mais ricas. A idade média de diagnóstico da doença está entre os 58 e 60 anos mas pode ocorrer mais cedo ou mais tarde.

Causas da esclerose lateral amiotrófica

Entre as causas da doença estão mutações genéticas, como uma expansão de repetição de hexanucleotídeo GGGGCC no gene C9orf72 (região 9p21.2) que é mais rara na Ásia do que em outras partes do mundo.

Observa-se também na ELA um acúmulo da enzima Superóxido Dismutase (SOD-1) mutada no citoplasma das células, o que gera redução da produção de glutationa, aumento do estresse oxidativo, inflamação, desequilíbrio da homeostase do cálcio e apoptose de neurônios.

Papel do estresse oxidativo no ganho de função tóxico da SOD1 mutante (Franco et al., 2013)

Como parte do sistema de defesa antioxidante, a superóxido dismutase 1 (SOD1) é uma enzima presente no citosol das células. A mutação pode aumentar a produção de peróxido de hidrogênio e outros radicais livres, principalmente nos pacientes deficientes em zinco.

Para compensar esta mutação maiores quantidades de glutationa são necessárias. Controlar o ambiente também é importante. Para pessoas com tais mutações a exposição a fatores ambientais que aumentam o estresse oxidativo também parece aumentar o risco de doenças. Entre estes fatores estão estresse, fumo, exposição solar excessiva, contato com pesticidas, poluição e carências nutricionais (baixo consumo de vitaminas e flavonóides antioxidantes).

Outra possível causa para a doença é o contato com a neurotoxina β-N-metilamino-L-alanine (BMAA) presente na água, ar, certos alimentos (sementes de trigo - Triticum aestivum) e cianobactérias de certas regiões do mundo (Li et al., 2024). Esta toxina é incorporada em proteínas e toma o lugar do aminoácido serina. Por isso, a suplementação de L-serina em altas doses (15g até 2 vezes ao dia) é recomendada (Bradley et al., 2017).

Por fim, outra teoria para a ELA é a infecção pelo vírus HERV-K que causa neurotoxicidade e neurodegeneração (Steiner et al., 2022). Quando o vírus é encontrado o tratamento é o uso de antiretrovirais (como aqueles usados no tratamento de pacientes com HIV).

Tratamento da esclerose múltipla

O tratamento requer a participação de equipes multidisciplinares englobando médicos, farmacêuticos, fisioterapeutas, enfermeiros, nutricionistas e, em alguns casos, assistentes sociais, para a adaptação da assistência às necessidades individuais dos pacientes.

A nutrição pode contribuir com o tratamento com a suplementação de L-serina, o uso de antioxidantes (vitamina C, vitamina E) que não estimulem SOD-1 e nrf2, com substâncias antiinflamatórias (como ômega-3, curcumina, resveratrol, melatonina e EGCG), magnésio e vitamina D (para equilibrio da homeostase do cálcio), teanina do chá verde que inibe neurotransmissão glutamatérgica (responsável pela citoxicidade neuronal), além de nutrientes para reparo mitocondrial como glutationa e coenzima Q10 (Carrera-Juliá et al., 2020).

Fisiopatogênese da ELA. O estresse oxidativo é causado por um desequilíbrio entre as defesas antioxidantes e a produção de radicais livres (Carrera-Juliá et al., 2020)

O ideal é o uso da glutationa lipossomal, uma vez que outras formas orais do composto não são bem absorvidas. Outra opção é que o neurologista prescreva a glutationa injetável. Além disso, há pressa já que a doença tende a evoluir rápido e a taxa de sobrevida varia em média em 3 a 4 anos após o diagnóstico. Sem glutationa a morte neuronal é acelerada (Franco, & Cidlowski, 2012), principalmente pela disfunção mitocondrial resultante.

Para pacientes com dificuldade de deglutição alterações na consistência podem ser necessárias, assim como a terapia enteral em casos mais graves. O gasto energético pode estar aumentado. Por isso, recomenda-se acompanhamento nutricional para evitar perda de peso e agravamento da perda muscular.

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Esclerose lateral amiotrófica e nutrição

A Esclerose Lateral Amiotrófica (ALA) é uma doença neurológica degenerativa rara, não contagiosa, que evolui de forma progressiva. Nesta doença, os neurónios motores que conduzem a informação do cérebro aos músculos (passando pela medula espinhal) morrem prematuramente. Como consequência, os músculos vão ficando mais fracos dificultando o caminhar, o falar, o andar, dentre outros movimentos.

Os primeiros sintomas surgem geralmente entre os 40 e os 75 anos, sendo mais comum em homens brancos. Não se conhece a causa da doença que provavelmente é resultado da combinação de fatores genéticos e ambientais.

O tratamento requer a participação de equipes multidisciplinares englobando médicos, farmacêuticos, fisioterapeutas, enfermeiros, nutricionistas e, em alguns casos, assistentes sociais, para a adaptação da assistência às necessidades individuais dos pacientes.

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) tem uma patogênese complexa em que observa-se dano mitocondrial e dificuldade de produção de energia na forma de ATP, neuroinflamação, excesso de glutamato e estresse oxidativo aumentado. A dieta e a suplementação deve atacar precocemente todas estas áreas para evitar a aceleração da doença.

Caplliure‐Llopis et al., 2020

Observa-se na ALA um acúmulo da enzima Superóxido Dismutase (SOD-1) mutada no citoplasma das células, o que gera aumento do estresse oxidativo, inflamação, desequilíbrio da homeostase do cálcio e apoptose de neurônios. A nutrição pode contribuir com o tratamento com o uso de antioxidantes (vitamina C, vitamina E) que não estimulem SOD-1 e nrf2, com substâncias antiinflamatórias (como ômega-3, curcumina, resveratrol e EGCG), magnésio e vitamina D (para equilibrio da homeostase do cálcio) e theanina do chá verde que inibe neurotransmissão glutamatérgica (responsável pela citoxicidade neuronal).

Outra teoria para a ELA é o contato com a neurotoxina β-N-metilamino-L-alanine (BMAA) presente na água, ar, certos alimentos (sementes de trigo - Triticum aestivum) e cianobactérias de certas regiões do mundo (Li et al., 2024). Esta toxina é incorporada em proteínas e toma o lugar do aminoácido serina. Por isso, a suplementação de L-serina em altas doses (15g até 2 vezes ao dia) é recomendada (Bradley et al., 2017).

Para pacientes com dificuldade de deglutição alterações na consistência podem ser necessárias, assim como a terapia enteral em casos mais graves. O gasto energético pode estar aumentado. Por isso, recomenda-se acompanhamento nutricional para evitar perda de peso e agravamento da perda muscular.

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