O Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) é uma desordem caracterizada por comprometimentos sociocomunicativos e comportamentos e interesses repetitivos (CIR). Já indivíduos com síndrome de Down (SD) apresentam uma trissomia do cromossomo 21 (T21), ou seja, ao invés de dois cromossomos 21, possuem 3. Isto leva a uma superexpressão de genes deste cromossomo.
O diagnóstico de TEA em indivíduos com T21 pode ser desafiador devido à necessidade de diferenciar entre fenótipos comportamentais relacionados à SD e aqueles relacionados ao TEA.
Estudos de expressão genômica sugerem uma resposta imune desregulada, estresse oxidativo aumentado e metabolismo mitocondrial anormal como bases moleculares comuns no TEA, na síndrome de Rett e na síndrome de Down.
A SD está associada a taxas aumentadas de TEA. As razões exatas para a alta comorbidade do transtorno do espectro autista (TEA) em indivíduos com síndrome de Down (SD) ainda estão sendo investigadas.
Uma hipótese sugere que indivíduos com SD e TEA concomitantes podem apresentar variantes genéticas adicionais, além da trissomia do cromossomo 21, que atuam como modificadoras do fenótipo, potencialmente levando ao desenvolvimento do TEA.
O TEA em indivíduos com SD está associado a maior comprometimento cognitivo e fenótipos comportamentais específicos, frequentemente exigindo abordagens diagnósticas personalizadas.
Uma revisão sistemática de 15 artigos encontrou uma prevalência de TEA em indivíduos com SD variando de 12% a 41% [1]. Da mesma forma, um estudo de grande escala baseado em questionário com 674 indivíduos com SD (com idades entre 4 e 18 anos) utilizando o Questionário de Comunicação Social relatou que 37% pontuaram no ponto de corte ou acima dele para TEA, e 17% atingiram o ponto de corte sugerido para autismo [9]. Estudos populacionais relataram taxas de prevalência variáveis: um estudo com 41 crianças e adolescentes com síndrome de Down (idade média de 11 anos) constatou que 42% atendiam aos critérios do DSM para transtorno do espectro autista (TEA) [2]. Outro estudo, que avaliou 123 crianças com síndrome de Down (idade média de 73,4 meses), estimou a prevalência ponderada de TEA total em 18,2% (IC 95%: 9,7%-26,8%) [4].
Estudos unicêntricos também mostram variações: um estudo com 83 indivíduos com síndrome de Down (idade média de 15,13 anos) constatou que aproximadamente 37% atendiam ao ponto de corte para classificação de TEA usando a Escala de Gravidade Calibrada do ADOS-2 [3]. Um estudo retrospectivo com 562 indivíduos com síndrome de Down (idade mediana de 10 anos) identificou 13% com diagnóstico concomitante de TEA [6]. Em um estudo transversal menor com 24 crianças com síndrome de Down (com idades entre 18 e 60 meses), a prevalência de diagnósticos duplos de síndrome de Down e transtorno do espectro autista (TEA) foi de 4,2% [5]. Entre adultos, um estudo utilizando dados do Medicaid de 2011 a 2019 constatou que, em 2011, 4,1% dos inscritos com síndrome de Down apresentavam autismo concomitante, aumentando para 6,6% em 2019 [10].
Características Clínicas e Triagem
Indivíduos com síndrome de Down e TEA concomitante frequentemente apresentam maior comprometimento cognitivo, tanto em medidas verbais quanto não verbais, em comparação com aqueles com síndrome de Down ou TEA isoladamente [7]. Apesar desses desafios cognitivos, os sintomas de TEA em indivíduos com síndrome de Down e TEA podem parecer menos graves do que naqueles com TEA isoladamente, embora os sintomas de afeto social sejam mais elevados em comparação com indivíduos com síndrome de Down isoladamente [7].
Os procedimentos de triagem são cruciais para a detecção precoce, sendo que instrumentos como a Lista de Verificação Modificada para Autismo em Bebês (M-CHAT) e o Questionário de Comunicação Social são altamente sensíveis em crianças com SD, embora possam resultar em muitos falsos positivos [1] [4] [5]. A identificação precoce e o diagnóstico oportuno, juntamente com a intervenção, podem beneficiar o desenvolvimento, a qualidade de vida e a inclusão social [1].
O comportamento autolesivo é mais prevalente em indivíduos com TEA (50%) em comparação com aqueles com SD (18,4%), e a presença de características fenomenológicas do TEA aumenta o risco de autolesão em indivíduos com distúrbios genéticos como a SD [11].
Estresse oxidativo na T21 e TEA
O estresse oxidativo é caracterizado pelo desequilíbrio entre a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e a capacidade do organismo de neutralizá-las por meio de antioxidantes. Tanto no Transtorno do Espectro Autista (TEA) quanto na Síndrome de Down (SD), essa condição desempenha um papel central na fisiopatologia e no desenvolvimento de comorbidades.
Estresse Oxidativo na Síndrome de Down (SD)
Na Síndrome de Down, o estresse oxidativo é considerado uma marca registrada da condição.
Causa Genética: A trissomia do cromossomo 21 leva à superexpressão do gene SOD1, resultando em um desequilíbrio na atividade da enzima superóxido dismutase e no acúmulo de radicais livres.
Disfunção Mitocondrial: As células na SD apresentam alterações bioenergéticas significativas, frequentemente descritas como um estado "pseudohipóxico", com acúmulo de metabólitos como lactato, succinato e fumarato.
Consequências Clínicas: Esse estado oxidativo crônico contribui para o prejuízo cognitivo e motor, o envelhecimento precoce e o aumento do risco de doença de Alzheimer precocemente.
Biomarcadores Identificados: Pesquisas utilizando inteligência artificial identificaram baixos níveis de vitamina C e altos níveis de quinurenina e urato como marcadores importantes de estresse oxidativo na SD.
Estresse Oxidativo no Autismo (TEA)
No autismo, o sistema nervoso é altamente vulnerável devido às suas altas necessidades energéticas e à rica composição de gorduras em suas membranas.
Defesa Antioxidante Modesta: Indivíduos com TEA frequentemente apresentam níveis reduzidos de glutationa (o antioxidante mais importante do corpo) e uma proporção alterada entre glutationa reduzida e oxidada (GSH/GSSG).
Gatilhos Ambientais: Insultos precoces, como a exposição a metais pesados e toxinas, podem induzir disfunção mitocondrial e aumentar o estresse oxidativo, elevando o risco de regressão no neurodesenvolvimento.
Neuroinflamação: O estresse oxidativo no autismo está intimamente ligado à ativação da micróglia, que produz mais radicais livres e citocinas inflamatórias em um ciclo perpétuo.
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Referências
1) NLF Diniz et al. Autism and Down syndrome: early identification and diagnosis. Arquivos de neuro-psiquiatria (2022). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35946706/
2) UW Oxelgren et al. Prevalence of autism and attention-deficit-hyperactivity disorder in Down syndrome: a population-based study. Developmental medicine and child neurology (2016). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27503703/
3) A Dimachkie Nunnally et al. Symptoms of Autism Spectrum Disorder in Individuals with Down Syndrome. Brain sciences (2021). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34679343/
4) C DiGuiseppi et al. Screening for autism spectrum disorders in children with Down syndrome: population prevalence and screening test characteristics. Journal of developmental and behavioral pediatrics : JDBP (2010). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20375732/
5) MN Ashikin et al. The prevalence of Autism Spectrum Disorder in Down Syndrome children attending the Child Development Centre in Universiti Kebangsaan Malaysia Medical Centre. The Medical journal of Malaysia (2022). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35338618/
6) NA Spinazzi et al. Co-occurring conditions in children with Down syndrome and autism: a retrospective study. Journal of neurodevelopmental disorders (2023). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36864370/
7) T Hamner et al. Cognitive Profiles and Autism Symptoms in Comorbid Down Syndrome and Autism Spectrum Disorder. Journal of developmental and behavioral pediatrics : JDBP (2019). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31599791/
8) U Wester Oxelgren et al. Autism needs to be considered in children with Down Syndrome. Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992) (2019). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31090964/
9) T Naerland et al. Age and gender-related differences in emotional and behavioural problems and autistic features in children and adolescents with Down syndrome: a survey-based study of 674 individuals. Journal of intellectual disability research : JIDR (2016). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27862512/
10) E Rubenstein et al. Autism Among Adults with Down Syndrome: Prevalence, Medicaid Usage, and Co-Occurring Conditions. Journal of autism and developmental disorders (2024). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39046684/
11) C Richards et al. Self-injurious behaviour in individuals with autism spectrum disorder and intellectual disability. Journal of intellectual disability research : JIDR (2012). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22404122/