O estresse oxidativo não depende exclusivamente do estilo de vida. A variabilidade genética também pode influenciar a capacidade individual de produzir, neutralizar e regular as espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, contribuindo para diferenças na resposta ao estresse celular.
Enquanto algumas pessoas apresentam maior atividade de determinadas vias pró-oxidantes, outras podem ter diferenças na expressão ou na atividade de enzimas antioxidantes. Essas particularidades ajudam a compreender por que indivíduos submetidos a exposições ambientais semelhantes podem apresentar respostas fisiológicas distintas.
O equilíbrio entre produção de oxidantes e defesa antioxidante
O estresse oxidativo ocorre quando a produção de espécies reativas supera a capacidade dos sistemas antioxidantes de neutralizá-las ou controlar seus efeitos. Em níveis fisiológicos, essas moléculas também participam da sinalização celular, da resposta imunológica e de outros processos essenciais. O problema surge quando sua produção ou persistência compromete a homeostase celular.
A regulação desse equilíbrio envolve diferentes grupos de genes, entre eles:
Genes relacionados à produção de espécies reativas, que participam de processos como a atividade de enzimas oxidantes e o metabolismo celular.
Ex: CYBA, NOX1, NOX2, NOX4, NOS2, MAOA, MAOB, XDH.
Genes envolvidos nas defesas antioxidantes, responsáveis pela produção de enzimas e moléculas que controlam a reatividade dessas espécies.
Ex: SOD1, SOD2, SOD3, CAT, GPX1, GPX3, GPX4, GSR, GCLC, GCLM, NQO1, GSTM1, GSTP1
Genes associados à resposta ao estresse celular, que regulam mecanismos de adaptação, reparo e proteção dos tecidos.
Ex: NFE2L2 (NRF2), KEAP1, HMOX1, FOXO3, ATM, TP53
Variantes genéticas, incluindo os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs), podem modificar a expressão gênica, a estrutura das proteínas ou a atividade enzimática. Entretanto, seus efeitos dependem da variante específica, do contexto fisiológico e da interação com fatores ambientais e comportamentais.
1. SOD, CAT e GPX: a primeira linha de defesa antioxidante
Entre os genes mais estudados na defesa antioxidante estão SOD, CAT e GPX, relacionados à atividade de enzimas fundamentais para o controle das espécies reativas.
SOD, superóxido dismutase: converte o radical superóxido em peróxido de hidrogênio, reduzindo a reatividade do superóxido e transferindo o produto para outras etapas de neutralização.
CAT, catalase: catalisa a decomposição do peróxido de hidrogênio em água e oxigênio, contribuindo para evitar seu acúmulo.
GPX, glutationa peroxidase: compreende uma família de enzimas que utiliza glutationa reduzida ou outros sistemas redutores, dependendo da isoforma, para neutralizar peróxidos e proteger estruturas celulares.
A atuação dessas enzimas é integrada. A superóxido dismutase, por exemplo, transforma uma espécie reativa em peróxido de hidrogênio, que precisa ser posteriormente metabolizado pela catalase, pelas glutationa peroxidases ou por outras vias.
Variantes genéticas que alteram a atividade desses sistemas podem influenciar a capacidade antioxidante. Contudo, não é correto presumir que todo polimorfismo reduza a proteção celular ou produza, isoladamente, maior risco de doença.
2. O sistema da glutationa: síntese, reciclagem e detoxificação
A glutationa reduzida (GSH) é uma das principais moléculas envolvidas na manutenção do equilíbrio redox. Além de participar da neutralização de peróxidos, integra processos de conjugação e metabolismo de determinados compostos.
Quatro genes relevantes nesse contexto são:
GSS: codifica a glutationa sintetase, enzima envolvida na etapa final da síntese de glutationa.
GSTM1: codifica uma enzima da família glutationa S-transferase mu, relacionada à conjugação da glutationa com determinados compostos.
GSTP1: codifica uma enzima da família glutationa S-transferase pi, também envolvida na biotransformação de diferentes substâncias.
GSR: codifica a glutationa redutase, responsável por regenerar glutationa reduzida a partir da glutationa oxidada, utilizando NADPH.
Diferenças genéticas nesses genes podem influenciar componentes específicos da síntese, utilização, reciclagem e conjugação da glutationa. Um exemplo conhecido é a deleção do gene GSTM1, que pode resultar na ausência da atividade enzimática correspondente.
Entretanto, a capacidade antioxidante global não depende de um único gene. Ela também é influenciada pela disponibilidade de substratos, pelo estado nutricional, pela atividade de outras enzimas, pela função mitocondrial e pelas condições metabólicas do indivíduo.
3. Genes envolvidos na produção de espécies reativas
A genética também pode influenciar mecanismos responsáveis pela geração de espécies reativas.
CYBA: codifica a subunidade p22phox, componente de determinados complexos da NADPH oxidase, envolvidos na produção de espécies reativas de oxigênio.
NOS: representa uma família de genes que codifica as óxido nítrico sintases. Essas enzimas participam da produção de óxido nítrico, uma molécula sinalizadora essencial para a função vascular, imunológica e neuronal. Em condições específicas, alterações no funcionamento dessas vias podem contribuir para a formação de espécies reativas de nitrogênio e para o desequilíbrio redox.
MAO: representa as monoamina oxidases, enzimas envolvidas no metabolismo de monoaminas. Durante essas reações, pode ocorrer produção de peróxido de hidrogênio, conectando o metabolismo de neurotransmissores à sinalização redox.
É importante destacar que a produção de espécies reativas não é, por si só, prejudicial. Seus efeitos dependem da quantidade produzida, da localização celular, da duração da exposição e da capacidade de regulação dos sistemas antioxidantes.
Além disso, associações entre variantes nesses genes e doenças cardiovasculares, metabólicas ou neurodegenerativas não demonstram necessariamente causalidade. Os resultados dependem da variante estudada, da população analisada e das condições clínicas e ambientais.
4. Genética, ambiente e nutrição: uma interação dinâmica
O estresse oxidativo não pode ser explicado apenas pela genética. A alimentação, o tabagismo, a exposição a poluentes, a atividade física, o sono, a inflamação e as condições metabólicas também podem modificar o equilíbrio redox.
Essa interação é central para a nutrição de precisão.
A identificação de determinadas variantes genéticas pode contribuir para formular hipóteses sobre diferenças individuais em vias metabólicas. No entanto, a interpretação clínica exige cautela: um resultado genético isolado não permite diagnosticar estresse oxidativo, determinar o estado antioxidante atual nem prever, com precisão, o desenvolvimento de uma doença crônica.
Da mesma forma, a presença de uma variante não significa que o paciente necessariamente precise de doses elevadas de antioxidantes. A suplementação deve considerar a avaliação clínica, a ingestão alimentar, as deficiências comprovadas, as interações medicamentosas e as evidências disponíveis para cada intervenção.
O objetivo da abordagem personalizada é integrar informações genéticas com dados clínicos, bioquímicos, nutricionais e comportamentais, em vez de utilizar o DNA como único determinante da conduta.
5. Como a genômica pode contribuir para a prática clínica?
O conhecimento das vias genéticas associadas ao equilíbrio redox permite aprofundar a compreensão dos mecanismos envolvidos na resposta ao estresse celular e na variabilidade individual.
Na prática clínica, essa abordagem pode contribuir para:
Compreender mecanismos biológicos associados à variabilidade metabólica.
Interpretar criticamente estudos de associação genética.
Investigar a interação entre predisposição genética, alimentação e ambiente.
Avaliar a aplicabilidade clínica de testes genéticos.
Desenvolver estratégias nutricionais individualizadas, fundamentadas em evidências científicas.
A principal contribuição da genômica não é oferecer respostas deterministas, mas ampliar a compreensão dos mecanismos biológicos que participam da saúde e da doença.
A genética pode influenciar o ponto de partida, mas não determina isoladamente o desfecho clínico. A expressão dessas predisposições depende de uma rede complexa de fatores biológicos, ambientais e comportamentais.
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Compreender a relação entre genes, vias metabólicas e respostas fisiológicas exige mais do que memorizar nomes de genes. É necessário visualizar como os diferentes componentes se conectam, quais processos regulam e como interpretar essas relações à luz das evidências científicas.
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Referência
Krishnamurthy HK, Rajavelu I, Pereira M, Jayaraman V, Krishna K, Wang T, Bei K and Rajasekaran JJ (2024) Inside the genome: understanding genetic influences on oxidative stress. Front. Genet. 15:1397352. doi: 10.3389/fgene.2024.1397352