O Trastorno do Espectro Autista (TEA) é uma condição do neurodesenvolvimento caracterizada por uma ampla heterogeneidade clínica e genética. Dentro deste espectro, um subgrupo clínico notável — frequentemente associado a apresentações mais severas — apresenta um traço anatômico distintivo: macrocefalia (cabeça anormalmente grande), comumente acompanhada de megalencefalia (aumento do volume cerebral).

Uma revisão publicada na revista Frontiers in Neuroscience (Currey et al., 2025) aprofunda-se nos mecanismos celulares, moleculares e de sinalização que impulsionam esse sobrecrescimento cerebral.

Trajetórias do crescimento cerebral no TEA

Os estudos neuroanatômicos revelam que o aumento do volume cerebral no TEA com macrocefalia não segue um padrão único, identificando-se principalmente duas trajetórias de desenvolvimento:

Crescimento precoce e hipertrófico inicial: Uma aceleração abrupta do volume cerebral durante a primeira infância, seguida em alguns casos por uma estabilização ou regressão relativa em etapas posteriores (infância tardia ou adolescência).
Sobrecrescimento contínuo: Um incremento volumétrico que se origina desde o período embrionário e se mantém de forma sustentada ao longo da vida.

Além disso, as alterações estruturais variam: enquanto algumas investigações apontam para um crescimento generalizado dos lobos frontal, temporal e parietal, outras identificam hipertrofias focais em estruturas específicas, como a amígdala ou o hipocampo. Esse aumento pode decorrer tanto da expansão da matéria branca quanto da matéria cinzenta.

Processos celulares subjacentes

O que ocorre a nível biológico para gerar esse excesso de volume? O artigo destaca quatro fatores celulares cruciais:

Excesso de neurogênese ou gliogênese: Uma proliferação celular desregulada durante o desenvolvimento cortical inicial.
Diminuição da apoptose: Falhas ou reduções nos mecanismos de morte celular programada, impedindo a "poda" natural de neurónios excedentes.
Hipertrofia neuronal: Um aumento anormal no tamanho dos neurônios e na extensão de seus axónios e dendritos.
Mielinização elevada: Um incremento na produção de mielina que expande desproporcionalmente o volume da matéria branca.

Vias de sinalização e controlo epigenético

O sobrecrescimento cerebral não ocorre ao acaso; ele é regulado por redes moleculares complexas:

Vias PI3K/AKT e mTOR: Tradicionalmente associadas ao crescimento celular, proliferação e síntese de proteínas. Mutações em reguladores negativos destas vias (como o gene PTEN) estão frequentemente relacionadas a formas de autismo acompanhadas de macrocefalia.
Via RAS/MAPK: Envolvida na diferenciação e sobrevivência celular.
Via Wnt/beta-catenina: Fundamental na determinação do destino celular e na morfogénese cortical.

Adicionalmente, os modificadores epigenéticos (metiltransferases de DNA, enzimas de histonas e remodeladores de cromatina como o CHD8) modulam a transcrição dessas rotas críticas, conectando a complexa genética do TEA às alterações estruturais macroscópicas.

Compreender a relação entre a macrocefalia e o TEA é fundamental para ir além da etiqueta diagnóstica geral. A heterogeneidade anatômica e genética sublinha que o "sobrecrescimento cerebral" pode ser o resultado de múltiplas rotas biológicas convergentes. Desvendar estes mecanismos moleculares abre caminho para uma medicina de precisão, permitindo identificar biomarcadores precoces e desenvolver intervenções terapêuticas personalizadas para o perfil neurobiológico de cada paciente.

Referência:

Currey, L., Harvey, T., Pelenyi, A., Piper, M., & Thor, S. (2025). Mechanisms of brain overgrowth in autism spectrum disorder with macrocephaly. Frontiers in Neuroscience, 19, 1586550. DOI: 10.3389/fnins.2025.1586550.