A neuroinflamação e o estresse oxidativo desempenham um papel na fisiopatologia do Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) devido a fatores genéticos e ambientais, desregulação catecolaminérgica e medicamentos usados para tratamento, todos fatores que podem produzir inflamação e estresse oxidativo, o que aumenta os sintomas e, como consequência, leva ao estabelecimento de um círculo vicioso.
A inflamação no cérebro é caracterizada pela ativação de células gliais (oligodendrócitos, astrócitos, microglia e células ependimárias) e pela produção de citocinas, quimiocinas, prostaglandinas, óxido nítrico (NO), espécies reativas de oxigênio (ROS) e infiltração de células imunes, incluindo monócitos/macrófagos, neutrófilos, células dendríticas, células T e células B. As células gliais, principalmente a microglia (células imunes residentes no cérebro), são responsáveis pela manutenção da homeostase após lesão cerebral.
Sintomas aumentados de TDAH foram relatados em pacientes com um ambiente inflamatório descontrolado. Assim, níveis elevados de receptor de interleucina-6 (IL-6R), RANTES (regulado após ativação, expresso e secretado por células T normais) e fator de necrose tumoral-α (TNF-α) em crianças com TDAH foram associados a uma intensidade maior de sintomas como hiperatividade e desatenção. Além disso, os níveis séricos de IL-6 e IL-10 foram significativamente maiores em crianças com TDAH em comparação com controles saudáveis.
A associação entre a desregulação da resposta inflamatória e a fisiopatologia do TDAH é possível como resultado do papel da inflamação na neurogênese, diferenciação e função neuronal. Além disso, a neuroinflamação pode induzir fatores agravantes, como ruptura da barreira hematoencefálica, metabolismo alterado de neurotransmissores, estresse oxidativo e neurodegeneração.
Os mecanismos inflamatórios e a associação da desregulação no TDAH ainda precisam ser totalmente esclarecidos, mas envolvem fatores genéticos e/ou ambientais. Vários estudos relataram uma associação entre o TDAH e o polimorfismo de citocinas, como IL-2, IL-6 e TNF-α. A comorbidade com distúrbios alérgicos e autoimunes, como eczema atópico, rinite alérgica e asma, é outro fator que pode aumentar o risco de TDAH. Em uma meta-análise e um estudo de associação genômica em larga escala (GWAS), associações entre asma e TDAH foram encontradas em crianças e adultos. Além disso, pacientes com TDAH e asma tinham disfunções semelhantes na região cerebral e níveis mais altos de citocinas e IgE em comparação com crianças saudáveis, resultando em alterações nas regiões do cérebro associadas ao controle emocional e comportamental.
Assim como antioxidantes contra inflamação e estresse oxidativo têm sido usados para controlar outros distúrbios, como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, autismo, esquizofrenia e depressão, a mesma estratégia pode ser útil no TDAH.
Sulforafano exerce atividade anti-inflamatória
O sulforafano (SFN) é encontrado em maiores concentrações em vegetais como couve-flor e brotos de brócolis, e foi demonstrado que é um ativador do fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2). O Nrf2 é um fator de transcrição amplamente reconhecido como um regulador mestre da homeostase redox celular. A regulação é realizada pela ligação do Nrf2 a uma sequência específica de DNA conhecida como elemento de resposta antioxidante (ARE) encontrada nas regiões promotoras de genes que codificam enzimas de desintoxicação, como NADPH quinona oxidorredutase 1 (NQO1), heme oxigenase 1 (HO-1) e glutationa peroxidase 1 (GPx1), entre outras.
O Nrf2 regula enzimas responsáveis pelas sínteses de GSH, como a subunidade catalítica glutamato-cisteína (GCLC) e d subunidade modificadora da glutamato-cisteína ligase (GCLM) e enzimas relacionadas à utilização de GSH, como glutationa S transferase (GST), glutationa peroxidase e glutationa redutase. Assim, sulforafano (SFN) ativa Nrf2 e estimula a transcrição de genes envolvidos na síntese de GSH.
O mecanismo molecular pelo qual o SFN exerce sua função anti-inflamatória é induzindo a ativação da via Nrf2. O Nrf2 leva à inibição das vias inflamatórias clássicas do fator nuclear kappa B (NF-κB), proteína ativadora-1 (AP-1) e proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), resultando na diminuição da expressão dos mediadores inflamatórios (iNOS, COX-2, NO e prostaglandinas) e citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-6 e IL-1β). Além disso, a ativação Nrf2/HO-1 aumenta as citocinas anti-inflamatórias (IL-10 e IL-4) [62,63,64,65]. Além disso, o SFN tem um efeito profilático e terapêutico ao inibir tanto a resposta inflamatória quanto a ativação microglial.
NAC e TDAH
A N-acetilcisteína (NAC), um precursor da L-cisteína e do antioxidante glutationa (GSH), é encontrada em plantas, especialmente na cebola. A NAC tem sido usada como terapia adjuvante em muitos transtornos psiquiátricos (por exemplo, doença de Alzheimer, esquizofrenia, autismo, dependência, abuso de substâncias, transtornos obsessivo-compulsivos e de humor, com resultados promissores e sem efeitos colaterais relevantes após sua administração contra a inflamação.
Um estudo derivado de uma lista de verificação de sintomas de escala de autorrelato de TDAH revelou que o NAC reduziu os sintomas de TDAH em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico e também inibiu o processo inflamatório autoimune por meio da supressão do alvo mamífero da rapamicina (mTOR) e aumento das células T reguladoras Além disso, foi relatado que o NAC bloqueia a ativação do inflamassoma, bem como a produção de IL-18 e IL-1β [75].
Inflamassoma NLRP3 (Irrera et al., 2020)
Ácidos graxos ômega-3 previnem inflamação
Ácidos graxos ômega-3 (ômega-3 FAs) são ácidos graxos poli-insaturados, cujas fontes primárias estão em peixes oleosos. Eles são componentes de membranas neuronais e têm um papel principal na neurotransmissão, desenvolvimento neuronal e função. Dois dos principais ácidos graxos ômega-3 são o ácido docosahexaenóico (DHA) e o ácido eicosapentaenóico (EPA) e foi demonstrado que a suplementação com ácidos graxos ômega-3 tem efeitos benéficos em vários distúrbios neurodegenerativos e neuropsiquiátricos, como as doenças de Parkinson e Alzheimer, depressão, transtorno bipolar, ansiedade e esquizofrenia.
Esses ácidos graxos ômega-3 também são conhecidos por terem efeitos anti-inflamatórios. Foi demonstrado que o DHA diminuiu a via de sinalização inflamatória, reduz a ativação das células T, a proliferação e promove a polarização em células T reguladoras.
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