A doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) resulta de mutações nos genes PKD1 ou PKD2. A feta entre 1:400-1:1000 indivíduos em todo o mundo, tornando-a a principal doença monogênica com risco de vida. A necessidade de diálise e transplante renal é a norma para a maioria dos indivíduos com DRPAD. Tolvaptan, um antagonista do receptor de vasopressina V2, é atualmente a única terapia farmacológica aprovada para DRPAD. No entanto, Tolvaptan não interrompe a progressão da doença, tem efeitos adversos e toxicidades significativos, e seu alto custo limita a disponibilidade para pacientes em todo o mundo, tornando terapias eficazes, seguras e econômicas para DRPAD urgentemente necessárias.
Recentemente, a ADPKD ganhou reconhecimento como um distúrbio metabólico em que as células do cisto se tornam altamente dependentes de glicose e glicólise para atender às suas necessidades de energia. A atividade glicolítica aumentada acompanha a estrutura e função mitocondrial prejudicadas, levando à oxidação defeituosa de ácidos graxos, semelhante ao efeito Warburg das células cancerígenas. Para abordar isso, a inibição farmacológica da glicólise e abordagens para melhorar a função mitocondrial mostraram eficácia em estudos pré-clínicos na alteração da progressão da doença. Os agonistas do receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR) rosiglitazona e fenofibrato, o ativador Nrf2 sulforafano, e o ativador da proteína quinase ativada por AMP (AMPK) metformina retardam a progressão da doença em vários modelos animais.
O ativador Nrf2 bardoxolona concluiu um ensaio clínico de fase 2 para ADPKD, mas o ensaio de fase 3 foi encerrado precocemente pelo fabricante devido à eficácia insuficiente na prevenção de doença renal em estágio terminal em outro ensaio de fase 3 usando o mesmo medicamento, deixando em aberto a questão se a ativação Nrf2 é uma estratégia eficaz em ADPKD. O otimismo para utilizar a reprogramação metabólica direcionada é alto e sugere que opções mais conservadoras e econômicas, como a terapia metabólica cetogênica (TMC), podem ser uma estratégia eficaz para o tratamento da ADPKD.
A TMC inclui restrição calórica, alimentação com restrição de tempo (TRF), jejum prolongado e uma dieta cetogênica, todas as quais melhoram a progressão da doença em vários modelos animais de PKD. Além disso, a suplementação com a cetona primária produzida durante a cetose, β-hidroxibutirato (BHB), imitou os efeitos benéficos da cetose nutricional. Em estudo retrospectivo de série de casos de 131 indivíduos com ADPKD que auto-relataram ter realizado TMC por uma duração média de 6 meses sugeriu efeitos benéficos sobre sobrepeso/obesidade, redução do IMC, melhoria na dor e outros sintomas relacionados à ADPKD, juntamente com melhora significativa autorrelatada tanto da hipertensão quanto da eGFR.
Da mesma forma, um programa de intervenção TMC de 3 meses, acompanhado por nutricionista, criado especificamente para ADPKD combina uma abordagem de estilo de vida cetogênico focada em plantas, com uma redução de estressores renais e um novo alimento medicinal contendo β-hidroxibutirato (BHB) exógeno e citrato alcalino. Essa abordagem e experiência contínua com mais de 150 indivíduos que concluíram o programa sugerem que a intervenção melhora a hipertensão e a dor renal e pode afetar beneficamente a função renal. Além disso, um ensaio piloto randomizado e controlado de 3 meses (KETO-ADPKD) com 66 pacientes com ADPKD comparando a ingestão periódica de água jejum vs. dieta cetogênica vs. nenhuma mudança alimentar confirmou a segurança e a viabilidade, e encontrou uma redução significativa na gordura corporal e uma melhora significativa na eGFR (com base tanto na creatinina quanto na cistatina C).
O tamanho do efeito encontrado com TMC no ensaio KETO-ADPKD supera em muito qualquer tamanho de efeito relatado anteriormente com outros tratamentos, já que nenhum outro ensaio já demonstrou melhora na função renal ou uma diminuição no volume renal total. Todos esses dados sugerem um benefício modificador da doença do uso de TMC para terapia de PKD, mas serão necessários ensaios clínicos adicionais para verificar a eficácia a longo prazo.
Em contraste com intervenções dietéticas restritivas, métodos alternativos para atingir os objetivos do TMC, como suplementação de cetonas exógenas / BHB e jejuns, são interessantes, pois não exigem nenhuma mudança nas escolhas alimentares e podem levar ao aumento da adesão. O jejum intermitente parece seguro para quase todos quando implementado adequadamente.
Em estudo publicado em 2024 ratos juvenis com doença renal crônica foram tratados com jejum intermitente e BHB exógeno. Neste estudo, comparamos a alimentação com restrição de tempo e os regimes de jejum periódico de 48 horas em ratos Cy/+ jovens e adultos. Ambos os regimes de jejum previnem potentemente a progressão da doença juvenil e revertem parcialmente a doença renal crônica em roedores adultos. Para explorar o mecanismo do jejum, foi administrado β-hidroxibutirato (BHB) a ratos Cy/+ e modelos de camundongos ortólogos de PKD (Pkd1RC/RC, Pkd1-Ksp:Cre). O BHB imitou os efeitos do jejum nesses modelos independentemente do estereoisômero, sugerindo que os efeitos do BHB são em grande parte devidos às suas funções de sinalização. Essas descobertas implicam o uso de terapia metabólica cetogênica e suplementação de BHB como potenciais modificadores da doença renal crônica.
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