O PPAR-γ (Receptor Gama Ativado por Proliferadores de Peroxissomos) é um receptor nuclear que desempenha um papel crucial na regulação da expressão gênica, metabolismo, inflamação e diferenciação celular. Ele é especialmente importante na regulação do metabolismo da glicose e dos lipídios, tornando-se um alvo significativo no tratamento de condições como diabetes, obesidade e síndrome metabólica. O PPAR-γ também possui propriedades anti-inflamatórias e antifibróticas.
Funções do PPAR-γ
1. Regulação do Metabolismo: O PPAR-γ controla a expressão de genes envolvidos na captação de lipídios, no armazenamento e na adipogênese (formação de células de gordura). Ele aumenta a sensibilidade à insulina, sendo por isso um alvo para medicamentos antidiabéticos como as tiazolidinedionas.
2. Inflamação e Imunidade: O PPAR-γ tem efeitos anti-inflamatórios, pois pode inibir a produção de citocinas pró-inflamatórias e reduzir a ativação de células imunológicas como os macrófagos. Isso o torna relevante no tratamento de doenças inflamatórias.
3. Diferenciação e Proliferação Celular: O PPAR-γ influencia a diferenciação de vários tipos de células, incluindo adipócitos (células de gordura) e células imunológicas. Ele também tem um papel no controle do crescimento celular e pode induzir apoptose (morte celular programada) em certos tipos de células cancerosas.
Interação do PPAR-γ com Canabinoides
Endocanabinoides (canabinoides produzidos pelo corpo humano, como 2-AG e AEA) interagem com receptores que ativam o PPAR-γ. Para produção de endocanabinoides e modulação da dor e ansiedade, o organismo usa fosfolipídios das membranas das células. Portanto, nossas células precisam ter gorduras boas em suas membranas, como ômega-3. Para formação da anandamida (AEA) há a ação da enzima NAPE-PLD e para a síntese de 2-AG entra em ação a enzima DAGL. A degradação de AEA é feita pela enzima FAAH e a degradação de 2-AG pela enzima MAGL.
A partir dos fosfolipídios, geração de ácido araquidônico, 2-AG e AEA, endocanabinoides que atuam receptores CB1 e CB2, receptores vaniloides (como TRPV1) e receptores acoplados à proteína G (como GPR55 e GPR18). THC e CBD (à direita na imagem) derivados da planta Cannabis sativa podem exercer efeitos similares, com ativação de PPAR-y.
Com isso, há aumento de via das pentoses, com formação de nucleotídeos, melhora de neurotransmissores, síntese de ácidos graxos, aminoácidos, estímulo da função mitocondrial e regeneração celular.
Fitocanabinoides como agonistas de PPAR-γ
Certos canabinoides de plantas (fitocanabinoides), como o CBD, THCA e THC demonstraram ativar diretamente o PPAR-γ. Quando os canabinoides se ligam ao PPAR-γ, eles podem desencadear a atividade do receptor, levando a mudanças na expressão gênica que imitam os efeitos dos ligantes naturais, como os ácidos graxos. Isso pode aumentar a sensibilidade à insulina, reduzir a inflamação e promover efeitos anticancerígenos, dentre outros benefícios:
Os canabinóides derivados de plantas modulam os receptores canabinóides e não canabinóides no corpo humano. O Δ9-tetrahidrocanabinol (THC) funciona principalmente ativando os receptores canabinóides acoplados à proteína G tipo 1 e 2 (CB1R e CB2R) que são normalmente estimulados por canabinóides endógenos, como N-araquidonoiletanolamina (AEA) e 2-araquidonoilglicerol (2-AG) . Além disso, foi demonstrado que os fitocanabinóides se ligam e modulam as atividades dos receptores não canabinóides. Exemplos são receptores acoplados à proteína G, incluindo GPR55 e GPR18, canais potenciais de receptores transitórios (por exemplo, TRPV1) e receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (por exemplo, PPARγ).
Ao ativar o PPAR-γ, canabinoides como o CBD também podem exercer efeitos anti-inflamatórios. Essa ativação pode reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias e diminuir a atividade das células imunológicas que contribuem para a inflamação, tornando os canabinoides potencialmente benéficos no tratamento de doenças inflamatórias.
A ativação do PPAR-γ por canabinoides também pode contribuir para a neuroproteção, além de reduzir a fibrose (cicatrização excessiva de tecidos). Esses efeitos são particularmente relevantes em condições como doenças neurodegenerativas e fibrose hepática.
A interação dos canabinoides com o PPAR-γ pode influenciar o metabolismo, especialmente o metabolismo da glicose e dos lipídios. Isso tem implicações para o uso potencial dos canabinoides no manejo do diabetes e da obesidade, melhorando a sensibilidade à insulina e regulando o armazenamento de gordura.
Outro canabinoide importante na modulação de PPARγ é o ácido tetrahidrocanabinólico (THCA), identificado em 1965 como um componente do haxixe. É o precursor ácido do THC mais famoso. Basicamente, o THCA é o que a planta de cannabis produz e, através do calor (ou apenas do tempo), ele se decompõe em THC.
Ao contrário do THC, o THCA não apresenta efeitos psicoativos ou intoxicantes. Apesar do THCA não ter efeitos “canabimiméticos” típicos que são mediados pelo receptor CB1 do cérebro, o composto é capaz de reduzir náuseas e vômitos (muito útil para pacientes fazendo quimioterapia) por meio de um mecanismo bloqueado por um antagonista do receptor CB1. Uma explicação para essa discrepância é que o THCA não atravessa facilmente a barreira hematoencefálica, de modo que ativa os receptores CB1 na periferia, mas não no SNC. No entanto, isso não foi confirmado experimentalmente.
A ativação do PPARγ no núcleo de células da periferia poderia explicar várias atividades do THCA, incluindo seu efeito anti-inflamatório.
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