A Doença de Parkinson (DP) é uma condição neurodegenerativa que afeta milhões de pessoas em todo o mundo. Ela se caracteriza pela perda progressiva de neurônios dopaminérgicos, especialmente na substância negra, uma área do cérebro essencial para o controle motor. Embora a causa exata da DP ainda não seja totalmente compreendida, estudos recentes têm apontado para a influência de modificações genéticas e epigenéticas, como a metilação de DNA, no desenvolvimento e na progressão da doença.
Várias variantes genéticas influenciam o funcionamento neuronal e a sinalização química no cérebro, sugerindo que esses fatores podem contribuir para os sintomas da esquizofrenia, como delírios e alucinações.
Um estudo publicado em 2024 abordou o papel do mosaicismo somático no cérebro de indivíduos com esquizofrenia, revelando como mutações que ocorrem durante o desenvolvimento pré-natal podem estar associadas a essa condição mental complexa. O mosaicismo somático se refere à presença de duas ou mais linhagens celulares geneticamente diferentes dentro de um único organismo, resultando de mutações que acontecem após a fertilização.
Os pesquisadores analisaram amostras de tecido cerebral de pessoas diagnosticadas com esquizofrenia e identificaram evidências de mutações que ocorreram em estágios iniciais do desenvolvimento embrionário. Essas mutações, que foram observadas em neurônios, podem afetar o funcionamento cerebral e estão ligadas ao surgimento de sintomas esquizofrênicos (Maury et al., 2024).
O estudo sugere que essas alterações genéticas pré-natais podem influenciar a arquitetura cerebral e a conectividade neuronal, contribuindo para o risco de desenvolvimento da esquizofrenia. A descoberta de que mutações somáticas desempenham um papel significativo na esquizofrenia pode abrir novas possibilidades para entender os mecanismos subjacentes a essa doença.
Além disso, estudos destacam a importância da interação entre genes e meio ambiente no desenvolvimento da esquizofrenia, indicando que fatores externos, como estresse e experiências de vida, podem modificar a expressão genética, como os processo de metilaçao e, consequentemente, o risco de desenvolvimento e avanço da doença (An, & Kim, 2024).
O que é Metilação de DNA?
A metilação de DNA é um processo epigenético que envolve a adição de grupos metil ao DNA, geralmente em regiões promotoras de genes. Esse processo não altera a sequência de DNA, mas influencia a expressão dos genes, ativando ou silenciando-os. Pode alterar a expressão de genes associados à sobrevivência celular, à inflamação, ao funcionamento imunológico, ao estresse oxidativo, ao funcionamento de células cerebrais, elementos centrais no desenvolvimento da doença de Parkinson.
Na DP, alterações nos padrões de metilação de DNA foram observadas em genes envolvidos na resposta a fatores ambientais, no metabolismo de dopamina e em vias inflamatórias. Esses padrões anormais podem favorecer a morte neuronal ao reduzir a capacidade das células de resistir a condições de estresse. Por exemplo, genes que ajudam a proteger as células do estresse oxidativo podem estar metilados de forma excessiva, reduzindo sua atividade e, assim, deixando as células cerebrais mais vulneráveis.
Outro aspecto relevante é a influência da metilação de DNA no funcionamento de genes que regulam a inflamação. Na DP, o sistema imunológico pode agir de forma exagerada, atacando as células cerebrais e agravando a perda de neurônios. A metilação em genes reguladores da inflamação pode facilitar essa resposta exacerbada, contribuindo para o avanço dos sintomas.
Padrões de metilação na doença de Parkinson (Miranda-Morales et al., 2017)
A compreensão das modificações epigenéticas, como a metilação de DNA, na DP abre portas para novas abordagens terapêuticas. Uma possibilidade é desenvolver tratamentos que possam reverter as alterações de metilação, normalizando a expressão de genes críticos para a sobrevivência dos neurônios. Além disso, os padrões de metilação podem servir como biomarcadores para diagnosticar precocemente a DP ou monitorar sua progressão.
Bioquimicamente, o aumento da metilação pode causar a depleção de DA, NE, 5-HT e pigmentos de melanina e também um aumento de acetilcolina. Assim, o aumento da metilação pode apresentar um quadro bioquímico que se assemelha às alterações bioquímicas que ocorrem na DP.
Durante a terapia da DP com L-dopa, é bem conhecido que a L-dopa reage avidamente com S-adenosil-L-metionina (SAM), o doador biológico de metil, para produzir 3-O-metil-dopa. Correspondentemente, foi demonstrado que a L-dopa esgota a concentração de SAM, e descobriu-se que a SAM induz deficiências motoras semelhantes à DP em roedores. Portanto, um excesso de metilação dependente de SAM pode estar associado ao parkinsonismo.
Para estudar melhor os efeitos da metilação, a SAM foi injetada no ventrículo lateral de ratos. A SAM causou tremores, rigidez, postura anormal e hipocinesia relacionada à dose. Doses de 9,38, 50 e 400 nM/rato causaram 61,9, 73,4 e 94,8% de redução, respectivamente, da atividade motora. Uma dose IP de 200 mg/kg de L-dopa, administrada antes de 50 nM de SAM, bloqueou a hipocinesia induzida por SAM. A SAM também causou uma diminuição na imunorreatividade do TH, degeneração aparente das fibras contendo TH, perda de neurônios e acúmulo de células fagocíticas na substância negra. Esses resultados mostraram que o excesso de SAM no cérebro, provavelmente devido à sua capacidade de aumentar a metilação, pode induzir sintomas que se assemelham a algumas das alterações que ocorrem na DP (Charlton, & Crowell Jr, 1992).
Identificando diferentes padrões de metilação
A descoberta de que essas alterações podem ser identificadas no sangue e na saliva é particularmente promissora. Exames de sangue e saliva são métodos não invasivos e acessíveis, o que significa que, no futuro, esses marcadores epigenéticos poderiam ser usados para diagnosticar a DP mais precocemente e monitorar sua progressão com facilidade (Chuang et al., 2017).
Um estudo analisou amostras de sangue de pacientes com DP ao longo do tempo, permitindo aos cientistas observar como os padrões de metilação mudam conforme a doença avança. Os resultados mostram que algumas alterações de metilação estão diretamente ligadas à progressão da DP, especialmente em genes envolvidos na resposta inflamatória e no funcionamento mitocondrial. Essas alterações sugerem que a epigenética pode influenciar não apenas o surgimento da doença, mas também a velocidade e a intensidade de sua progressão.
Outro ponto interessante é que as mudanças epigenéticas detectadas no sangue refletem processos que ocorrem no cérebro, o que torna possível monitorar a evolução da DP através de exames de sangue. Isso representa um avanço significativo, pois exames de sangue são mais acessíveis e menos invasivos do que exames cerebrais (Henderson-Smith et al., 2019).
Outro estudo mostrou que genes relacionados ao sistema imunológico apresentavam níveis de metilação alterados, o que pode indicar que processos inflamatórios desempenham um papel relevante na progressão da doença de Parkinson (Henderson et al., 2021).
Algumas dessas mudanças epigenéticas no sangue parecem refletir processos que ocorrem no cérebro, sugerindo que a metilação de DNA no sangue pode ser uma forma de monitorar a atividade da doença. Isso é muito importante, pois métodos não invasivos, como exames de sangue, podem facilitar o diagnóstico precoce e o acompanhamento da DP.
Essa nova abordagem oferece esperança para o desenvolvimento de testes mais simples e rápidos para a DP, que poderiam ajudar na detecção precoce da doença, antes mesmo dos primeiros sintomas motores. Além disso, entender os padrões de metilação específicos da DP pode levar à criação de novos tratamentos personalizados, capazes de reverter ou modificar essas alterações epigenéticas, oferecendo novas opções terapêuticas.
Medicina de Precisão na doença de Parkinson
A Doença de Parkinson (DP) se manifesta de maneiras variadas em cada paciente, com sintomas motores, como tremores e rigidez, e sintomas não motores, como depressão e distúrbios do sono. Essa diversidade torna a DP um grande desafio para a medicina, especialmente quando se busca abordagens personalizadas. O estudos de subtipos de DP ajudaria no avanço dos cuidados destes pacientes (Weiner, 2008).
A medicina de precisão, visa tratamentos adaptados ao perfil específico de cada paciente e promete transformar o cuidado com a DP, mas enfrenta um obstáculo crucial: a subtipagem eficaz da doença.
O Que é Subtipagem na Doença de Parkinson?
Subtipagem é o processo de dividir a DP em categorias ou subtipos, baseados em características como sintomas, idade de início e perfil genético. Como a DP varia muito entre os pacientes, uma abordagem única de tratamento raramente é eficaz para todos. A subtipagem visa identificar grupos de pacientes com características semelhantes, permitindo tratamentos mais direcionados e eficazes. Esse método é essencial para a medicina de precisão, que precisa desses subtipos para entender a biologia específica de cada paciente (Frasier, Fiske, & Sherer, 2022).
Desafios na Subtipagem da DP
Apesar do potencial da subtipagem, há desafios significativos. A DP é influenciada por uma série de fatores, incluindo genética, fatores ambientais e alterações epigenéticas, e esses elementos interagem de maneiras complexas. Além disso, os sintomas variam e evoluem ao longo do tempo, dificultando a identificação de subtipos consistentes. Outro desafio é a falta de biomarcadores claros e específicos que ajudem a distinguir os subtipos de forma precisa.
Atualmente, os métodos para subtipagem da DP incluem exames clínicos, análises genéticas e estudos de imagem cerebral, mas ainda não existe um padrão definitivo. A ausência de biomarcadores específicos e a variabilidade dos sintomas tornam o processo de subtipagem um desafio contínuo.
Avanços em Biomarcadores e Medicina de Precisão
Pesquisas sobre biomarcadores, incluindo perfis genéticos e epigenéticos, têm avançado, oferecendo esperança para a subtipagem da DP. Esses biomarcadores podem ajudar a identificar padrões que distinguem subtipos e predizem a progressão da doença. Além disso, estudos de imagem e análises de fluidos corporais, como sangue e saliva, também têm o potencial de ajudar a identificar subtipos de DP e ajustar tratamentos de forma mais precisa.
O Futuro da Subtipagem e da Medicina de Precisão na DP
Embora a subtipagem da DP ainda enfrente desafios, os avanços em biomarcadores e inteligência artificial estão impulsionando a pesquisa e o desenvolvimento de tratamentos personalizados. Esses avanços podem ajudar a identificar intervenções mais eficazes para cada subtipo, oferecendo aos pacientes um tratamento mais adequado e potencialmente melhorando a qualidade de vida.
Por exemplo, em alguns pacientes, a DP está ligada a mutações genéticas, como as dos genes LRRK2 e SNCA. Terapias genéticas, incluindo técnicas como CRISPR e outras formas de edição gênica, buscam corrigir ou modular a expressão desses genes defeituosos, prevenindo a progressão da doença. Inibidores específicos para a proteína LRRK2, por exemplo, estão sendo investigados para subtipos que apresentam essa mutação.
Em pacientes cujo subtipo envolve a superexpressão de genes específicos associados à DP, técnicas de RNA de interferência (RNAi) ou antisense poderiam ser usadas para “silenciar” esses genes e reduzir o impacto de proteínas prejudiciais ao cérebro.
Em subtipos onde a perda de neurônios dopaminérgicos é severa, terapias com células-tronco podem ser utilizadas para regenerar essas células e restaurar os níveis de dopamina no cérebro. Ensaios clínicos estão investigando o transplante de células-tronco diferenciadas em células dopaminérgicas para reverter os danos causados pela DP em subtipos avançados.
Alguns tratamentos envolvem a infusão de fatores de crescimento neuronais, como o GDNF (fator neurotrófico derivado da glia), que podem ajudar a preservar ou restaurar a função neuronal, especialmente em pacientes nos estágios iniciais da doença.
Diferentes medicamentos para diferentes subtipos?
Além das terapias genéticas avançadas, à medida que os pesquisadores buscam novas formas de tratar a DP, novas drogas são testadas. O canabidiol (CBD) — um componente não psicoativo da cannabis — tem emergido como um possível alvo terapêutico devido aos seus efeitos neuroprotetores e neuromoduladores, em pacientes cujo subtipo de DP é caracterizado por sintomas de anseidade e depressão.
Compreendendo o Mecanismo de Ação do CBD na DP
Os benefícios do CBD na doença de Parkinson derivam de sua interação com o sistema endocanabinoide (SEC) do cérebro, uma rede complexa de receptores e moléculas que regula funções como humor, memória e controle motor. Ao atuar em receptores dentro do SEC, o CBD pode ajudar a controlar o estresse oxidativo e a inflamação frequentemente associados à DP, que são conhecidos por contribuir para a neurodegeneração (Patricio et al., 2020).
O CBD também influencia outras vias relacionadas à neuroproteção, como os sistemas de serotonina e adenosina. Essa abordagem multifacetada permite que ele proteja os neurônios contra danos, reduza a gravidade dos sintomas da DP e, potencialmente, desacelere a progressão da doença.
Principais Descobertas sobre os Efeitos Neuroprotetores e Neuromoduladores do CBD
1. Neuroproteção: Estudos destacam as propriedades antioxidantes do CBD, que ajudam a prevenir danos neuronais causados pelo estresse oxidativo. Ao proteger os neurônios de danos celulares, o CBD mostra potencial para retardar a perda de neurônios produtores de dopamina na DP.
2. Neuromodulação: O CBD tem mostrado eficácia na regulação de neurotransmissores envolvidos no controle motor, como a dopamina, que é deficiente em pacientes com DP. Esse efeito neuromodulador pode ajudar a aliviar alguns sintomas motores, melhorar os movimentos e reduzir os tremores.
3. Sintomas Não Motores: O CBD também demonstrou benefícios para sintomas não motores, como ansiedade, depressão e distúrbios do sono, que são comuns entre os pacientes com DP. Suas propriedades ansiolíticas e anti-inflamatórias podem proporcionar alívio abrangente para aqueles que enfrentam esses aspectos desafiadores da doença.
Embora os resultados iniciais sejam interessantes, são necessários mais ensaios clínicos para confirmar a eficácia do CBD, determinar dosagens ideais e compreender possíveis efeitos colaterais em pacientes com diferentes subtipos de DP.
Nutrição de precisão na doença de Parkinson
A nutrição de precisão na Doença de Parkinson (DP) é uma abordagem que considera as necessidades nutricionais específicas de cada paciente, de acordo com características individuais como genética, estágio da doença, sintomas específicos e outras condições de saúde. Como a DP é uma condição heterogênea, em que cada paciente pode apresentar uma combinação diferente de sintomas motores e não motores, a personalização da dieta pode auxiliar na melhora da qualidade de vida, na resposta aos tratamentos e até mesmo no manejo da progressão da doença.
Aqui estão algumas estratégias de nutrição de precisão que podem ser benéficas para pacientes com DP:
1. Dietas Ricas em Antioxidantes
- Para proteger os neurônios: a DP está associada ao estresse oxidativo e ao acúmulo de radicais livres, que contribuem para a morte de neurônios dopaminérgicos. Uma dieta rica em antioxidantes, como vitamina E, vitamina C, selênio e polifenóis, pode ajudar a neutralizar esses radicais livres e proteger os neurônios. Exames nutrigenéticos são utilizados para entender o perfil do paciente e as principais variações que afetam o estresse oxidativo e as necessidades de nutrientes em cada caso.
- Alimentos recomendados: frutas vermelhas, nozes, castanhas, vegetais folhosos e chá verde são boas fontes de antioxidantes e podem ser incorporados à dieta de pacientes com DP.
2. Ajuste de Proteínas na Dieta
- Para otimizar o efeito da levodopa: a levodopa é o medicamento mais comum para o tratamento dos sintomas motores da DP, mas pode ter sua absorção prejudicada pela ingestão de proteínas. Assim, para subtipos que dependem de altas doses de levodopa, ajustar a ingestão de proteínas (especialmente nas refeições próximas ao horário de medicação) pode melhorar a eficácia do medicamento.
- Estratégia prática: Consumir proteínas principalmente no jantar, após a última dose de levodopa, pode ajudar a evitar essa interferência e melhorar o controle dos sintomas.
3. Modulação de Gorduras e Ácidos Graxos Essenciais
- Para reduzir a inflamação e promover a saúde cerebral: alguns subtipos de DP apresentam alto nível de inflamação, o que pode acelerar a progressão da doença. O aumento do consumo de ácidos graxos ômega-3, encontrados em peixes gordurosos, linhaça e chia, pode ajudar a reduzir a inflamação e oferecer suporte neuroprotetor. Exames nutrigenéticos apontam as alterações que afetam o perfil inflamatório do paciente.
- Dieta mediterrânea e cetogênica: a dieta mediterrânea, rica em ômega-3, azeite de oliva e gorduras saudáveis, é frequentemente recomendada para pacientes com DP devido às suas propriedades anti-inflamatórias. A dieta cetogênica, caracterizada pelo baixo consumo de carboidratos e maior ingestão de gorduras, também está sendo estudada por seu potencial neuroprotetor em doenças neurodegenerativas.
4. Fibra e Hidratação para o Trato Digestivo
- Para sintomas gastrointestinais: a constipação é um sintoma comum e debilitante na DP, causado pela diminuição da motilidade intestinal. O aumento da ingestão de fibras e água é essencial para manter o funcionamento do sistema digestivo. Exames genéticos da microbiota intestinal nos ajudam a entender se a disbiose pode estar interferindo na progressão e tratamento dos pacientes.
- Fontes de fibras: Vegetais, frutas, cereais integrais e leguminosas podem ser incluídos na dieta, juntamente com uma boa hidratação ao longo do dia para aliviar a constipação.
5. Ajuste de Açúcares e Carboidratos
- Para evitar flutuações energéticas: muitos pacientes com DP experimentam variações na energia ao longo do dia. Uma dieta de baixo índice glicêmico, que evita picos e quedas rápidas de açúcar no sangue, pode ajudar a fornecer energia estável, melhorando a disposição ao longo do dia. O uso de monitores contínuos de glicose nos ajudam a perceber que tipos de alimentos causam mais flutuações de glicemia.
6. Suplementação Personalizada
- Probióticos e prebióticos: Pesquisas indicam que pacientes com DP têm desequilíbrios na microbiota intestinal, e alguns estudos sugerem que isso pode influenciar o início e a progressão da doença. A nutrição de precisão, portanto, pode incluir intervenções que visam restaurar a microbiota saudável, por meio de uma dieta rica em fibras e alimentos fermentados, além de suplementos de probióticos personalizados.
Como a microbiota intestinal pode influenciar a saúde cerebral e está frequentemente alterada em pacientes com DP, a suplementação com probióticos e prebióticos pode ajudar a equilibrar a flora intestinal e reduzir a inflamação sistêmica.
- Vitaminas e minerais: Muitos pacientes com DP apresentam deficiência de nutrientes importantes para a função neurológica. A suplementação deve ser adaptada às necessidades específicas de cada paciente, após exames que detectem carências específicas. Com exames de sangue e testes nutrigenéticos, a dieta pode ser ajustada para considerar particularidades, maximizando os benefícios nutricionais e ajudando na gestão da DP de forma mais precisa.
Novas técnicas e abordagens personalizadas que consideram as características individuais e subtipos específicos da doença de Parkinson vêm sendo estudadas. Ao adaptar terapias, medicamentos e alimentação conforme sintomas, necessidades metabólicas, genética, epigenética e estágio da doença, espera-se melhor resposta terapêutica e a qualidade de vida dos pacientes com DP.
