O transtorno do espectro do autismo (TEA) é uma condição heterogênea do neurodesenvolvimento. Caracteriza-se principalmente por déficits na comunicação e interação social, em conjunto com padrões restritos e repetitivos de comportamentos e interesses.
Muitos indivíduos afetados apresentam também disfunções gastrointestinais e outras comorbidades, incluindo distúrbios do sono, epilepsia e/ou ansiedade. Atualmente, não existem medicamentos aprovados para tratar os principais sintomas do TEA. Embora a etiologia permaneça pouco compreendida, é amplamente reconhecido que fatores genéticos e ambientais e suas interações contribuem para os fenótipos do TEA. Um desses fatores de risco ambiental é o microbioma intestinal, um regulador chave do desenvolvimento e comportamento do cérebro.
Em pesquisa publicada na revista Nature Medicine, Campbell e colaboradores (2022) fornecem evidência clínica preliminar de que a substância AB-2004, desenhada para impedir a absorção de metabólitos microbianos neuroativos, pode ajudar a melhorar os comportamentos associados ao TEA.
Metabólitos específicos derivados da microbiota intestinal (denominados metabólitos microbianos neuroativos) podem atravessar a barreira hematoencefálica e modular diretamente as redes neurais envolvidas no controle dos processos afetivos, sociais e cognitivos.
O metabólito microbiano intestinal 4-etilfenil sulfato (4EPS), em particular, parece estar particularmente elevado em um subconjunto de crianças com TEA e sintomas gastrointestinais (Needham et al., 2022).
Atualmente o AB-2004 está em fase 2 de pesquisa clínica. Absorve toxinas urêmicas e metabólitos aromáticos relacionados, incluindo aqueles derivados ou modulados pela microbiota intestinal - não só 4EPS, mas também p-cresil sulfato, 3-indoxil sulfato e hipurato. O AB-2004 pode sequestrar essas moléculas no intestino, impedindo sua absorção e circulação, sendo então excretado nas fezes.
A expectativa é que, ao direcionar diretamente os metabólitos derivados da microbiota intestinal, essa nova abordagem elimina a necessidade de um medicamento que atravesse a barreira hematoencefálica, minimizando os efeitos colaterais sistêmicos.
Na pesquisa inicial, foram recrutados 30 adolescentes com diagnóstico confirmado de TEA e sintomas gastrointestinais para participar do um ensaio clínico aberto fase 1b/2a do tratamento AB-2004. O composto foi bem tolerado e sem nenhum efeito adverso preocupante, atendendo assim aos objetivos primários do estudo. Os metabólitos alvo derivados de micróbios no plasma e na urina foram reduzidos após 2 meses, com novo aumento após a interrupção do tratamento. O uso do AB-2004 diminuiu o número de participantes com problemas gastrointestinais.
Os autores encontraram sinais de eficácia do tratamento em vários desfechos comportamentais exploratórios, especificamente irritabilidade e ansiedade. Em um subconjunto de dez participantes do estudo, os autores também encontraram mudanças nos padrões de conectividade funcional do cérebro após o tratamento com AB-2004 em regiões associadas a processos emocionais como ansiedade (ou seja, amígdala e córtex cingulado anterior).
Diaz Heijtz, R., Gressens, P. & Swann, J.R. Targeting microbial metabolites to treat autism. Nat Med 28, 448–450 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01711-8
Estes dados representam um marco importante no estudo do eixo microbiota-intestino-cérebro, pois delineiam uma estratégia terapêutica inovadora restrita ao intestino para melhorar alguns comportamentos associados ao TEA, como irritabilidade e ansiedade. Embora esses comportamentos não sejam considerados sintomas centrais de TEA, são condições comórbidas comuns desta população e que impactam a qualidade de vida individual e familiar.
