Aproximadamente 223 milhões de mulheres vivem atualmente com diabetes em todo o mundo. Destas, cerca de 60 milhões estão em idade reprodutiva. Além do diabetes pré-existente, o diabetes mellitus gestacional (DMG), uma forma de diabetes materna tipicamente diagnosticada pela primeira vez durante as semanas 24-28 da gravidez, afeta 1 em cada 6 gestantes.
Se a hiperglicemia materna for mal controlada, isso acelera o crescimento intrauterino e aumenta o risco de macrossomia, com bebês nascendo com 4 kg ou mais (grandes para a idade gestacional). O peso elevado aumenta o risco de trauma no parto para a mãe e o bebê, pré-eclâmpsia, hipoglicemia neonatal, distorcia do ombro, morte do bebê após o nascimento, a necessidade de cesariana e cuidados intensivos neonatais.
Mulheres com diabetes gestacional precisam fazer atividade física, adotar alimentação adequada e, muitas vezes, precisarão de terapia com insulina ou metformina. Contudo, o uso de insulina está associado a aumento do ganho de peso materno e hipoglicemia.
A metformina é um análogo oral sintético da guanidina. Inibe o complexo mitocondrial I (NADH:ubiquinona oxidorredutase) que é transportado para dentro da célula para influenciar diretamente a respiração celular.
O complexo I (NADH:ubiquinona oxidorredutase) oxida o NADH para a produção de trifosfato de adenosina (ATP) através da cadeia de transporte de elétrons. A supressão do complexo I induzida pela metformina aumenta o acúmulo de NADH e a produção de radicais livres e reduz a síntese de ATP. Isso ativa a proteína quinase ativada por AMP (AMPK) e leva à inibição da gliconeogênese (formação de glicose), melhorando o controle glicêmico.
A metformina também pode reduzir a gliconeogênese inibindo a AMP desaminase, o que contribui ainda mais para níveis elevados de AMP celular, inibindo assim a adenilato ciclase e a sinalização AMP-PKA. A supressão da glicerol 3 fosfato desidrogenase mitocondrial induzida pela metformina (G3PDH) também aumenta a concentração citosólica de NAD(P)H, levando a níveis reduzidos de piruvato e a uma supressão da gliconeogênese.
A ativação da sinalização AMPK inibe a atividade do alvo de rapamicina (mTOR) em mamíferos, um sensor de nutrientes que regula o transporte de aminoácidos e o armazenamento de glicose. Esse mecanismo de ação leva a uma melhor sensibilidade à insulina, aumentando a atividade da tirosina quinase do receptor de insulina, amplificando a glicogênese e suprimindo a glicogenólise, inibindo a lipólise, aumentando o recrutamento e a atividade do transportador de glicose GLUT4 e suprimindo a atividade da glicose 6 fosfatase hepática. A metformina também aumenta a liberação de insulina devido ao aumento da atividade do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1)
A metformina é um inibidor do complexo mitocondrial I (NADH:ubiquinona oxidorredutase), AMP desaminase e glicerol 3 fosfato desidrogenase mitocondrial (G3PDH), que contribuem para a supressão da gliconeogênese celular para manter o controle glicêmico. Setas laranja indicam efeitos da metformina (Owen et al., 2021).
Evidências recentes sugerem que a metformina pode atravessar a placenta durante a gravidez, expondo assim o feto a altas concentrações da droga e potencialmente restringindo o crescimento placentário e fetal.
A metformina também está associada à deficiência materna de vitamina B12 e atividade semelhante ao antifolato. O equilíbrio de vitamina B12 e folato é vital para o metabolismo do “ciclo do um carbono”, essencial para a metilação do DNA e síntese de purina/pirimidina de ácidos nucleicos. O desequilíbrio folato:vitamina B12 induzido pela metformina pode levar à instabilidade genômica e expressão gênica aberrante, promovendo assim a programação fetal.
A suplementação vitamínica, antes e durante o tratamento com metformina na gravidez é uma estratégia importante para melhorar os níveis maternos de vitamina B12 e folato.
Alterações epigenéticas resultantes do uso da metformina na gestação ((Owen et al., 2021).
A glicemia das mulheres volta ao normal após o parto. Contudo, as mulheres que tiveram DMG possuem um risco sete vezes maior de tornarem-se diabéticas entre 5 e 10 anos após a gravidez. Por isso, o acompanhamento nutricional, antes, durante e após a gestação é muito importante.
A suplementação na gravidez varia para cada mulher e deve ser prescrita e avaliada durante a consulta, a partir da anamnese, resultado de exames, sinais e sintomas. Mas, de forma geral, a mulher deverá utilizar vitamina D, metilfolato, ômega-3, probióticos e um suplemento multivitamínico específico para esta fase da vida. Muitas mulheres também beneficiam-se ainda do uso da melatonina e outros suplementos que substituem a metformina:
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