O manejo farmacológico de pacientes com transtornos neurológicos e psiquiátricos — como epilepsia e o Transtorno de Personalidade Borderline — frequentemente exige o uso contínuo de medicamentos anticomvulsivantes ou estabilizadores de humor (a exemplo da lamotrigina). No entanto, quando cruzamos essas terapias com o período gestacional ou com o planejamento reprodutivo, surge um dilema clínico crítico: o uso de altas doses de ácido fólico e suas repercussões epigenéticas e metabólicas.
O Dilema do Ácido Fólico em Altas Doses na Gestação
Historicamente, a suplementação com altas doses de ácido fólico é amplamente recomendada para a proteção do desenvolvimento do sistema nervoso central (SNC) do feto e prevenção de defeitos do tubo neural. O mesmo raciocínio preventivo é estendido a mães que fazem uso de medicamentos anticonvulsivantes, visto que essas drogas interferem diretamente no metabolismo dos folatos e aumentam os riscos teratogênicos.
Contudo, evidências recentes têm colocado essa conduta sob escrutínio científico. Um estudo de coorte publicado no periódico JAMA Neurology investigou a associação entre o uso de altas doses de ácido fólico por gestantes com epilepsia em uso de anticonvulsivantes e os desfechos a longo prazo na prole, apontando para preocupações relevantes quanto ao risco oncológico infantil (além de questionamentos conexos sobre distúrbios do neurodesenvolvimento, como o autismo).
O uso massivo de ácido fólico sintético pode saturar a enzima di-hidrofolato redutase (DHFR), gerando concentrações de ácido fólico não metabolizado no plasma, o que altera vias epigenéticas cruciais e a estabilidade genômica.
Homocisteína como Marcador de Acompanhamento
Diante desse cenário complexo, a homocisteína desponta como um excelente marcador bioquímico de seguimento para mulheres em idade fértil e gestantes em uso de anticonvulsivantes.
Como os anticonvulsivantes modificam a cinética das vitaminas do complexo B e perturbam o ciclo da metilação, o monitoramento regular da homocisteína plasmática ajuda a avaliar o risco cardiovascular, o status funcional da vitamina B12 e do folato, permitindo ajustes finos na suplementação antes que ocorram danos epigenéticos profundos ou estresse oxidativo celular.
Lamotrigina, Transtorno Borderline e a Atenção aos Cofatores
Na prática clínica voltada para o manejo do Transtorno Borderline e outras condições psiquiátricas, estabilizadores do humor como a lamotrigina são amplamente prescritos. Profissionais de saúde frequentemente questionam se há depleções específicas de vitaminas do complexo B ou cofatores que exigem monitoramento rigoroso nesses pacientes.
Apesar de a lamotrigina possuir um perfil metabólico distinto de anticonvulsivantes indutores enzimáticos clássicos (como carbamazepina ou fenitoína), todo paciente sob terapia psiquiátrica prolongada deve ter seu perfil nutricional e metabólico avaliado. A integridade das vias de metilação depende de diversos nutrientes:
Vitamina B9 (nunca como ácido fólico e sim como metilfolato para eliminar o acúmulo de UMFA). Contudo, a troca não resolve tudo isoladamente.
Por isso, há necessidade da associação com os cofatores:
Vitamina B12 (preferencialmente na forma ativa de metilcobalamina)
Vitamina B6 (na forma ativa de piridoxal-5-fosfato / P5P)
Vitamina B2 (fundamental para a enzima MTHFR)
Magnésio e Zinco (cofatores enzimáticos indispensáveis para o ciclo SAM)
A modulação da expressão gênica sem alteração da sequência de DNA — a epigenética — é profundamente influenciada pela disponibilidade de grupos metil (-CHE) gerados através do ciclo da metionina e do folato. Intervenções farmacológicas associadas a desequilíbrios nutricionais podem desencadear desmetilações ou hipermetilações aberrantes em regiões promotoras de genes reguladores do crescimento celular e da neuroplasticidade.
Compreender a interface entre medicamentos psicotrópicos/anticonvulsivantes, o metabolismo de um-carbono e a regulação epigenética é o passo essencial para uma prática integrativa e de precisão, garantindo segurança tanto para a saúde materna quanto para o neurodesenvolvimento da prole.
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Referências
JAMA Neurology: Cancer Risk in Children of Mothers With Epilepsy and High-Dose Folic Acid Use During Pregnancy.
Biomedicines: An Interplay between Epigenetics and Translation.