Qual é a dieta com mais evidência para a Síndrome do Intestino Irritável?

Quando falamos em tratamento nutricional da Síndrome do Intestino Irritável, uma pergunta aparece com frequência:

Qual dieta funciona melhor?

A resposta mais honesta, à luz da literatura atual, é menos simples do que parece.

Um estudo publicado em 2025 no The Lancet Gastroenterology & Hepatology comparou diferentes estratégias alimentares utilizadas no tratamento da Síndrome do Intestino Irritável por meio de uma revisão sistemática com metanálise em rede.

Foram analisados 28 ensaios clínicos randomizados, envolvendo 2.338 pacientes e 11 intervenções dietéticas. Entre as estratégias estavam a dieta Low FODMAP, recomendações alimentares baseadas em BDA/NICE, dieta mediterrânea, redução de lactose, dieta com redução de amido e sacarose, dieta personalizada e outras abordagens.

O resultado mais interessante talvez não seja descobrir qual dieta ficou em primeiro lugar. É entender por que um ranking não é suficiente para definir a melhor conduta clínica.

A dieta que ficou em primeiro lugar não foi a Low FODMAP

Quando os pesquisadores analisaram a melhora dos sintomas globais da SII, a estratégia com redução de amido e sacarose ocupou o primeiro lugar entre as dietas estudadas em mais de um ensaio.

A Low FODMAP ficou em quarto lugar. À primeira vista, isso parece sugerir uma mudança importante na prática:

Se a redução de amido e sacarose ficou em primeiro lugar, deveríamos abandonar a Low FODMAP?

Não é essa a conclusão do estudo. E aqui está uma das partes mais importantes para quem trabalha com nutrição clínica: posição no ranking não é sinônimo de robustez da evidência.

A dieta com redução de amido e sacarose foi avaliada em apenas 2 ensaios clínicos, enquanto a Low FODMAP foi investigada em 24 ensaios dentro dessa análise. Isso muda completamente a interpretação.

A metanálise mostrou que a redução de amido e sacarose apresentou um efeito favorável sobre os sintomas globais, mas a quantidade de estudos disponíveis ainda é pequena. Já a Low FODMAP possui uma base de evidências muito mais extensa.

Os próprios autores concluem que, entre as intervenções alimentares avaliadas, a Low FODMAP continua sendo aquela com maior quantidade de evidências, embora outras estratégias sejam promissoras e mereçam investigação adicional.

O que significa estar em primeiro lugar em uma metanálise em rede?

Esse é um conceito que merece atenção. A metanálise em rede permite comparar várias intervenções simultaneamente, inclusive quando determinadas dietas não foram comparadas diretamente entre si em ensaios clínicos.

Para estabelecer o ranking, os pesquisadores utilizaram o chamado P-score, que representa a certeza média de que uma intervenção é superior às demais intervenções consideradas na rede. Portanto, dizer que uma dieta ficou em primeiro lugar significa que ela apresentou a melhor posição dentro daquela estrutura comparativa. Não significa que ela seja definitivamente a melhor dieta para todos os pacientes com SII.

Essa diferença parece semântica, mas é fundamental. Uma intervenção pode apresentar um efeito aparentemente muito favorável com poucos estudos e, ainda assim, termos pouca segurança de que esse resultado será reproduzido em populações diferentes. É justamente o que precisamos considerar quando comparamos:

efeito observado + número de estudos + tamanho das amostras + consistência dos resultados + qualidade da evidência.

A Low FODMAP perde força quando analisamos os sintomas individualmente?

Não. Na verdade, a análise por sintomas torna a história ainda mais interessante. Para dor abdominal, a dieta com redução de amido e sacarose ficou em segundo lugar e a Low FODMAP em quinto entre as intervenções avaliadas em mais de um ensaio.

Para distensão e inchaço abdominal, a Low FODMAP foi a única intervenção, entre aquelas estudadas em mais de um ensaio, que demonstrou superioridade em relação à alimentação habitual.

Para hábito intestinal, nenhuma das intervenções foi superior às estratégias de controle. A Low FODMAP, entretanto, apresentou benefício quando comparada às recomendações BDA/NICE. Isso mostra uma questão frequentemente esquecida na prática clínica:

SII não é um único fenótipo alimentar.

Um paciente cujo principal problema é distensão abdominal não necessariamente precisa receber exatamente a mesma estratégia daquele paciente cuja queixa predominante é dor, diarreia ou constipação. A pergunta clínica mais interessante, portanto, não é apenas: “Qual é a melhor dieta para SII?”

É: “Qual intervenção apresenta melhor relação entre evidência, mecanismo plausível, sintoma predominante, perfil clínico e viabilidade para este paciente?”

Mas existe um problema importante: a certeza da evidência

Aqui está talvez o dado mais relevante do artigo. Embora os resultados permitam construir um ranking, a confiança na maior parte das comparações da rede foi classificada como baixa ou muito baixa.

As exceções foram as comparações diretas entre Low FODMAP e dieta habitual e entre redução de amido e sacarose e dieta habitual, que apresentaram confiança moderada. Isso significa que precisamos ter cuidado com manchetes do tipo: “Nova dieta é superior à Low FODMAP para intestino irritável.”

O estudo não permite fazer essa afirmação. Na realidade, ele mostra algo muito mais interessante: Existem novas estratégias potencialmente eficazes, mas ainda não temos evidência suficiente para colocá-las no mesmo nível de sustentação científica da Low FODMAP. Essa é uma conclusão muito mais coerente com os dados.

O tamanho da evidência importa

Imagine duas intervenções. A primeira foi testada em 2 ensaios clínicos. A segunda foi testada em 24 ensaios. Se a primeira apresenta um resultado melhor em uma determinada análise, isso certamente merece atenção. Mas não significa automaticamente que devemos substituir a segunda pela primeira.

No estudo de Cuffe e colaboradores, a redução de amido e sacarose foi avaliada em apenas dois ensaios para os sintomas globais, enquanto a Low FODMAP foi avaliada em 24. Esse é um excelente exemplo de por que hierarquia de evidência não pode ser reduzida a uma tabela de classificação.

Um resultado promissor precisa ser replicado. Precisa ser testado em populações diferentes. Precisa de amostras maiores. Precisa de acompanhamento mais prolongado. E, principalmente, precisa demonstrar que o benefício observado é clinicamente relevante e sustentável.

E isso nos leva à Low FODMAP

A Low FODMAP continua sendo a estratégia alimentar com maior quantidade de evidências para manejo dietético da SII. Mas isso não significa que a fase de restrição deva se transformar em uma dieta permanente. Muito pelo contrário.

Um dos aspectos mais importantes apontados pelos autores é que apenas dois ensaios clínicos incluídos na revisão avaliaram as três etapas da Low FODMAP: restrição, reintrodução e personalização. Isso é extremamente relevante.

Temos bastante evidência sobre a capacidade da redução de FODMAPs de melhorar sintomas no curto prazo. Temos muito menos evidência sobre estratégias de longo prazo envolvendo todo o processo de restrição, reintrodução e personalização. Portanto, não deveríamos interpretar a Low FODMAP como uma dieta para retirar vários alimentos e manter para sempre. O conceito clínico é outro.

A restrição inicial pode funcionar como uma ferramenta para reduzir sintomas e identificar possíveis gatilhos. Depois, os alimentos precisam ser progressivamente reintroduzidos. Finalmente, a alimentação deve ser individualizada de acordo com tolerância, sintomas, necessidades nutricionais, preferências e contexto clínico.

O objetivo não é construir uma lista cada vez maior de alimentos proibidos. O objetivo é chegar à menor restrição necessária para obter controle adequado dos sintomas.

Uma dieta pode funcionar sem explicar toda a fisiopatologia

Outro ponto importante é evitar uma associação simplista entre resposta alimentar e diagnóstico fisiopatológico. Um paciente pode melhorar ao modificar determinados carboidratos fermentáveis. Isso não significa, automaticamente, que identificamos a causa da SII.

A Síndrome do Intestino Irritável envolve mecanismos complexos e heterogêneos, incluindo alterações da motilidade gastrointestinal, hipersensibilidade visceral, interação intestino-cérebro, fermentação, alterações na percepção dos estímulos luminais, microbiota e outros fatores.

Por isso, melhora sintomática não equivale necessariamente à identificação do mecanismo causal. Essa distinção é particularmente importante quando interpretamos exames e tentamos transformar um marcador isolado em explicação para todo o quadro clínico. O raciocínio nutricional precisa ser mais amplo.

E a dieta com redução de amido e sacarose?

Ela merece atenção. O estudo de 2025 reforça que essa estratégia é uma das abordagens emergentes mais interessantes para SII. Ela apresentou o melhor ranking para melhora global dos sintomas e o segundo melhor resultado para dor abdominal.

Mas, como vimos, existe uma ressalva fundamental: a base de evidência ainda é pequena. Além disso, estudos específicos dessa abordagem vêm investigando mecanismos relacionados à digestão de sacarose e amido e à atividade da enzima sacarase-isomaltase, inclusive possíveis diferenças individuais na resposta à intervenção.

Isso torna a estratégia cientificamente interessante. Mas ainda não justifica tratá-la como substituta universal da Low FODMAP. É exatamente o tipo de intervenção que merece mais pesquisa antes de ser transformada em protocolo generalizado.

Então, qual é a dieta com mais evidência para SII?

Se a pergunta for estritamente sobre quantidade de evidência disponível, a resposta atualmente é: Low FODMAP.

Se a pergunta for: “Qual dieta é melhor para todos os pacientes com SII?” A resposta é: nenhuma.

O estudo de 2025 reforça justamente essa segunda conclusão. A nutrição na SII não deveria funcionar como uma disputa entre protocolos. O papel do nutricionista é avaliar o fenótipo clínico, identificar os sintomas predominantes, compreender o padrão alimentar, considerar tolerância individual, adequação nutricional, comportamento alimentar, preferências e contexto do paciente. E então escolher a intervenção que faça sentido para aquele caso.

O verdadeiro avanço não é descobrir uma dieta vencedora

Talvez essa seja a principal mensagem desse estudo. A ciência não está necessariamente caminhando para encontrar uma única dieta ideal para a SII. Ela está caminhando para entender quais pacientes respondem melhor a determinadas estratégias. A Low FODMAP possui hoje a maior quantidade de evidências. A redução de amido e sacarose é uma estratégia promissora. A dieta mediterrânea e outras abordagens também continuam sendo investigadas.

Mas a pergunta clínica precisa permanecer maior do que o protocolo.

• Qual é o problema desse paciente?

• Qual sintoma queremos modificar?

• Qual intervenção tem evidência para esse objetivo?

• Qual é o custo nutricional e comportamental dessa intervenção?

• Por quanto tempo ela será utilizada?

• Como vamos reintroduzir e individualizar os alimentos?

É esse conjunto de perguntas que transforma uma dieta estudada em pesquisa em uma intervenção nutricional baseada em evidências. E é justamente por isso que acompanhar a literatura científica é tão importante.

Novos estudos podem mudar rankings, fortalecer hipóteses, derrubar certezas e mostrar que uma estratégia aparentemente promissora funciona apenas em determinados subgrupos.

Na nutrição clínica, conhecer protocolos é importante. Saber quando não aplicar um protocolo é ainda mais importante.

Referência principal

Cuffe MS, Staudacher HM, Aziz I, et al. Efficacy of dietary interventions in irritable bowel syndrome: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. 2025;10(6):520-536. DOI: 10.1016/S2468-1253(25)00054-8.

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Ataxia SCA27B: como eu faria um estudo metabólico?

A SCA27B (Spinocerebellar Ataxia Type 27B) é uma doença genética neurodegenerativa caracterizada principalmente por ataxia cerebelar de início tardio, geralmente de progressão lenta. Ela está relacionada a uma expansão bialélica de repetições GAA no gene FGF14, localizado no cromossomo 13q33.1. Atualmente, a SCA27B é reconhecida como uma das causas mais frequentes de ataxia hereditária de início tardio em determinadas populações europeias.

A doença apresenta um fenótipo bastante variável. Os sintomas mais comuns incluem dificuldade de equilíbrio e coordenação, alterações da marcha, disartria, nistagmo e outros distúrbios dos movimentos oculares. Um aspecto particularmente característico são os episódios paroxísticos de ataxia ou vertigem, que podem ser desencadeados por fatores como exercício, estresse, álcool ou exposição ao calor. Com a evolução da doença, esses episódios podem se tornar menos proeminentes enquanto a ataxia persistente passa a predominar.

A SCA27B é causada por uma expansão intrônica de repetições GAA no FGF14. Diferentemente de algumas doenças por expansão de trinucleotídeos, a relação entre o tamanho da expansão e a manifestação clínica é complexa. Expansões menores podem estar associadas a penetrância reduzida, enquanto expansões maiores apresentam maior probabilidade de produzir doença. A idade de início também é variável, mas a manifestação costuma ocorrer na idade adulta, frequentemente após os 50 anos.

Epidemiologia

A frequência da SCA27B varia consideravelmente entre as populações.

Ela é particularmente prevalente em algumas regiões da França, Suíça, Alemanha e outros países europeus, enquanto estudos em populações de outras regiões demonstram frequências menores. Essa distribuição provavelmente está relacionada à história genética e ao efeito fundador da expansão FGF14 em determinadas populações.

Um dos achados epidemiológicos mais importantes surgiu a partir de estudos de pacientes com ataxia cerebelar de início tardio de causa desconhecida. A análise genética revelou que uma proporção significativa desses casos anteriormente classificados como idiopáticos estava, na realidade, relacionada à expansão GAA no FGF14.

Isso mudou significativamente a compreensão epidemiológica da doença.

Em algumas coortes europeias de pacientes com ataxia de início tardio, a expansão FGF14 pode explicar uma parcela substancial dos casos, tornando a SCA27B uma hipótese diagnóstica importante diante de uma ataxia cerebelar de início adulto.

Além disso, estudos populacionais demonstraram que expansões patogênicas ou potencialmente patogênicas do FGF14 podem estar presentes na população geral em frequência maior do que inicialmente imaginado. Isso sugere que a SCA27B pode estar subdiagnosticada, especialmente em pessoas com sintomas leves, início tardio ou manifestações predominantemente episódicas.

Uma doença provavelmente subdiagnosticada

Durante muitos anos, pacientes com SCA27B podiam receber diagnósticos como:

• ataxia cerebelar idiopática;

• ataxia de causa desconhecida;

• ataxia espinocerebelar não classificada;

• vertigem de origem não definida;

• doença vestibular.

Isso ocorre porque o quadro clínico pode ser bastante heterogêneo e porque a expansão GAA do FGF14 não era incluída rotineiramente nos testes genéticos tradicionais para ataxias.

Atualmente, com a disponibilidade de testes específicos para expansões repetitivas, a identificação da SCA27B aumentou significativamente.

Esse aspecto é particularmente importante porque a confirmação genética tem implicações para o acompanhamento clínico, aconselhamento genético e identificação de familiares potencialmente afetados.

Herança da SCA27B

A SCA27B apresenta herança autossômica dominante. Isso significa que uma única cópia da variante patogênica no gene FGF14 é suficiente para aumentar o risco de desenvolver a doença.

A alteração responsável é uma expansão de repetições GAA em uma região intrônica do FGF14, geralmente presente em heterozigose.

Na prática:

• Uma pessoa afetada geralmente possui um alelo expandido e um alelo normal.

• Um indivíduo portador da expansão patogênica pode transmiti-la a 50% dos filhos, independentemente do sexo.

• Homens e mulheres podem ser afetados.

• A presença da expansão não significa necessariamente que os sintomas aparecerão na mesma idade ou com a mesma intensidade. A SCA27B apresenta penetrância relacionada à idade e grande variabilidade clínica.

• A idade de início costuma ser mais tardia, frequentemente na vida adulta, e a doença tende a apresentar progressão lenta.

Um ponto importante é que a SCA27B não é uma doença mitocondrial, recessiva ou tipicamente bialélica. O mecanismo clássico é uma expansão heterozigótica dominante no FGF14.

A expansão também apresenta características genéticas interessantes, porque o número de repetições GAA está relacionado ao risco e a algumas características clínicas, mas não permite prever de forma absoluta quando uma pessoa desenvolverá sintomas ou qual será sua gravidade.

SCA27B e progressão da doença

Apesar de ser classificada como uma doença neurodegenerativa, a SCA27B geralmente apresenta uma evolução mais lenta do que várias outras ataxias espinocerebelares.

Estudos longitudinais demonstram progressão gradual da ataxia, com grande variabilidade individual. Essa característica torna a SCA27B particularmente interessante para estudos que buscam identificar fatores capazes de preservar a função neurológica ao longo do tempo.

É justamente nesse ponto que questões relacionadas a metabolismo energético, função mitocondrial, estresse oxidativo, neuroplasticidade, exercício e nutrição começam a ganhar interesse científico.

A genética determina a vulnerabilidade, mas ainda precisamos compreender melhor quais fatores podem modificar a expressão funcional dessa vulnerabilidade ao longo da vida.

E é nesse contexto que a investigação sobre metabolismo cerebral e estratégias nutricionais, incluindo a cetose, pode representar uma nova área de pesquisa na SCA27B. Mas existe uma diferença importante entre uma hipótese biologicamente plausível e um tratamento comprovado. Até o momento, não foram feitos estudos sobre o tema. O que existe é uma hipótese científica que merece ser investigada.

O que acontece no cerebelo na SCA27B?

O gene FGF14 produz uma proteína importante para o funcionamento dos neurônios. No cerebelo, o FGF14 está associado ao segmento inicial do axônio das células de Purkinje, neurônios fundamentais para o controle fino dos movimentos e do equilíbrio. As células de Purkinje são extremamente ativas. Elas recebem milhares de estímulos e apresentam uma atividade elétrica contínua. Isso significa que possuem uma elevada demanda energética.

Na SCA27B, a expansão GAA no gene FGF14 interfere na expressão da proteína e altera a fisiologia neuronal. O problema, portanto, não é simplesmente uma "falta de energia" no cerebelo. Existe uma alteração genética específica que interfere no funcionamento dos neurônios.

A pergunta interessante é:

Será que podemos aumentar a reserva energética e a capacidade de adaptação das redes cerebelares, tornando-as mais resistentes à disfunção?

As células de Purkinje utilizam corpos cetônicos?

Essa é uma das bases mais interessantes para investigar a dieta cetogênica. O cérebro é capaz de utilizar corpos cetônicos, principalmente β-hidroxibutirato e acetoacetato, como fontes alternativas de energia. Quando a ingestão de carboidratos é reduzida, aumenta a oxidação de ácidos graxos e o fígado passa a produzir mais corpos cetônicos.

Esses metabólitos chegam ao cérebro e podem ser utilizados como substrato energético. Existem evidências experimentais de que o tecido cerebelar e as células de Purkinje possuem mecanismos capazes de utilizar corpos cetônicos.

Durante a cetose, o β-hidroxibutirato pode ser utilizado como substrato energético e convertido em acetil-CoA.

Gordura → corpos cetônicos → acetil-CoA → ciclo de Krebs → ATP

Mas os corpos cetônicos não são apenas combustível. O β-hidroxibutirato também atua como molécula de sinalização e pode influenciar diferentes processos celulares relacionados ao metabolismo, estresse oxidativo e expressão gênica.

Por isso, a hipótese da cetose é mais ampla do que simplesmente "dar mais energia para o cérebro". A hipótese seria que a cetose poderia modificar o ambiente metabólico do neurônio e aumentar sua capacidade de lidar com uma situação de estresse energético. Ainda não temos como saber se isso acontece na SCA27B.

Onde entra a neuroplasticidade?

O sistema nervoso possui capacidade de adaptação. Mesmo quando uma determinada região apresenta alteração funcional, outras redes podem modificar sua atividade e contribuir para preservar determinadas funções. Isso é particularmente relevante no cerebelo.

A neuroplasticidade envolve alterações na força das conexões sinápticas, organização das redes neurais e capacidade de adaptação aos estímulos. A nutrição adequada fornece os substratos necessários para a plasticidade, mas o estímulo para a plasticidade vem principalmente da atividade neural.

Por isso, uma estratégia para preservar a função cerebelar deve combinar nutrição + metabolismo energético + exercício + treinamento motor + sono adequado.

O DHA, um dos principais ácidos graxos ômega-3, é um componente estrutural importante das membranas das células nervosas. Ele participa da organização das membranas, comunicação celular e funcionamento das sinapses. Também existem evidências experimentais relacionando DHA a vias envolvidas na plasticidade neuronal, incluindo BDNF e CREB.

Há ainda um dado interessante em outra doença: a SCA38. Em um estudo clínico, a suplementação com DHA foi associada a alterações clínicas e metabólicas favoráveis. Mas é fundamental não extrapolar diretamente esse resultado. SCA38 não é SCA27B. Os mecanismos genéticos são diferentes. Portanto, o DHA é uma estratégia biologicamente interessante, mas que precisa ser testada.

O exercício pode ser ainda mais importante

Se o objetivo é estimular neuroplasticidade, não podemos colocar toda a responsabilidade na alimentação. O exercício é um potente estímulo para adaptação neural.

Em pessoas com ataxia, um programa individualizado pode incluir:

• exercício aeróbico

• treinamento de força

• exercícios de equilíbrio

• treinamento de coordenação

• exercícios específicos de marcha

• treinamento motor repetitivo.

O princípio é simples: o cérebro precisa de estímulo para se adaptar.

Cetose + exercício poderia impedir a progressão da SCA27B?

Não sabemos. Existem pelo menos três possibilidades:

1. Melhorar a função sem modificar a doença

A pessoa pode melhorar equilíbrio, coordenação ou fadiga porque o cérebro está funcionando de maneira mais eficiente. Entretanto, a alteração genética continua presente e a doença continua progredindo. Isso seria um efeito funcional, não necessariamente um efeito modificador da doença.

2. Aumentar a capacidade de compensação

Outra possibilidade é a doença continuar evoluindo, mas as redes cerebelares conseguirem compensar melhor as alterações. Isso seria neuroplasticidade compensatória.

3. Modificar a progressão

O cenário mais interessante seria a intervenção realmente diminuir a vulnerabilidade neuronal e retardar a perda funcional. Isso seria um verdadeiro efeito modificador da doença.

Como testar essa hipótese?

"É possível aumentar a reserva metabólica e a capacidade de adaptação das redes cerebelares por meio da combinação entre nutrição, cetose e exercício?"

Um estudo clínico prcisaria acompanhar simultaneamente:

• SARA para avaliar a gravidade da ataxia. SARA significa Scale for the Assessment and Rating of Ataxia, ou Escala para Avaliação e Classificação da Ataxia. A escala tem 8 itens, com pontuação total de 0 a 40:

Quanto maior a pontuação, maior a gravidade da ataxia.

• Testes quantitativos de marcha, equilíbrio e coordenação, para detectar alterações funcionais que podem não aparecer imediatamente na SARA.

• β-hidroxibutirato para confirmar a exposição à cetose.

• Ressonância magnética para avaliar alterações estruturais do cerebelo.

• Espectroscopia por ressonância magnética para investigar o metabolismo cerebelar.

• NfL (neurofilament light chain, em português, cadeia leve de neurofilamentos): proteína estrutural encontrada principalmente nos axônios dos neurônios. Quando ocorre dano ou degeneração axonal, o NfL pode ser liberado para o líquido cefalorraquidiano e, em menor concentração, para o sangue.

• Metabolômica: para identificar alterações nas vias metabólicas.

• Também seria importante considerar o tamanho da expansão GAA no FGF14, pois existe relação entre a expansão e a variabilidade clínica.

Conectar estes pontos seria uma excelente oportunidade clínica:

FGF14 → células de Purkinje → metabolismo energético → corpos cetônicos → plasticidade neuronal → função cerebelar.

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SCA27B: a ataxia genética causada por uma expansão no gene FGF14

A SCA27B, também chamada ataxia GAA-FGF14 , é uma forma genética de ataxia cerebelar de início predominantemente adulto. Ela ganhou grande atenção científica a partir de 2022, quando dois grupos de pesquisadores, utilizando técnicas avançadas de análise genômica, identificaram uma alteração genética que explicava muitos casos de ataxia cerebelar de início tardio que permaneciam sem diagnóstico molecular.

A descoberta é particularmente importante porque demonstra que uma pessoa pode apresentar uma doença genética mesmo quando os exames genéticos convencionais não encontram uma variante responsável.

O que causa a SCA27B?

A SCA27B é causada por uma expansão de repetições GAA no gene FGF14. O FGF14 codifica o fibroblast growth factor 14, uma proteína importante para o funcionamento dos neurônios. A expansão responsável pela SCA27B está localizada em uma região intrônica do gene, ou seja, em uma região que não codifica diretamente a proteína. Essa localização ajuda a explicar por que a doença permaneceu difícil de diagnosticar durante tanto tempo.

As técnicas tradicionais de sequenciamento, especialmente aquelas baseadas em leituras curtas do DNA, podem ter dificuldade para identificar expansões repetitivas. O desenvolvimento do long-read sequencing, capaz de analisar segmentos muito maiores do DNA, foi fundamental para revelar essa alteração.

Uma doença genética que estava escondida nos exames convencionais

A descoberta da expansão em FGF14 mostrou que muitos pacientes classificados anteriormente como portadores de "ataxia cerebelar de causa desconhecida" apresentavam, na realidade, SCA27B.

No estudo de Rafehi e colaboradores, a expansão foi identificada em diferentes coortes de pacientes com ataxia de início adulto. Na coorte australiana, 4,2% dos pacientes apresentavam expansões superiores a 300 repetições GAA. Na coorte alemã de validação, 8,7% apresentavam expansões superiores a 335 repetições.

Os dois estudos que descreveram simultaneamente a alteração encontraram mais de 200 pacientes com expansões no FGF14, estabelecendo a SCA27B como uma causa importante de ataxia cerebelar de início tardio.

Isso tem uma consequência clínica importante: um resultado negativo em um painel genético convencional ou em um exoma não necessariamente exclui uma ataxia genética. Algumas doenças são causadas por expansões repetitivas que exigem métodos específicos para serem identificadas.

Como a SCA27B se manifesta?

A apresentação típica é uma ataxia cerebelar de início adulto, geralmente de progressão lenta. Entre as manifestações descritas estão:

• dificuldade de equilíbrio e coordenação
• alteração da marcha
• disartria
• nistagmo, especialmente o chamado downbeat nystagmus
• tontura e alterações vestibulares
• hiperreflexia
• rigidez muscular
• tremor
• alterações autonômicas em alguns pacientes

A apresentação, entretanto, é variável. Nem todos os indivíduos apresentam exatamente o mesmo conjunto de sintomas. Uma característica particularmente interessante é a presença de episódios de piora dos sintomas em alguns pacientes, o que pode contribuir para que a doença seja confundida inicialmente com outras formas de ataxia episódica.

O tamanho da expansão importa?

Sim, mas a interpretação não é tão simples quanto "quanto maior, pior". Os primeiros estudos demonstraram uma relação entre o tamanho da expansão e a probabilidade de doença. Expansões superiores a aproximadamente 335 repetições GAA apresentaram forte associação com a doença e alta penetrância, enquanto expansões superiores a aproximadamente 250 repetições foram consideradas provavelmente patogênicas, mas com penetrância reduzida. Estudos posteriores, entretanto, demonstraram que o número de repetições isoladamente não explica toda a variabilidade clínica.

A composição da repetição também parece ser importante. Expansões contendo apenas GAA apresentam comportamento diferente de expansões nas quais outros motivos, como GGA ou GCA, estão presentes. Isso ajuda a explicar por que indivíduos com expansões relativamente grandes podem permanecer assintomáticos.

Portanto, a interpretação de um resultado genético deve considerar: número de repetições + composição da expansão + contexto clínico + histórico familiar.

A idade de início também varia

Existe uma associação entre o tamanho da expansão e a idade de início. No estudo de Rafehi e colaboradores, expansões maiores estiveram associadas a uma idade de início mais precoce. Entretanto, essa relação não é suficientemente forte para prever individualmente quando uma pessoa desenvolverá sintomas.

Além disso, estudos mais recentes mostram que o tamanho da expansão não deve ser utilizado isoladamente para prever a gravidade ou a velocidade de progressão da doença. Essa é uma distinção importante: genótipo influencia o fenótipo, mas não determina completamente o fenótipo.

Por que o cerebelo é particularmente afetado?

Uma das descobertas mais interessantes sobre a SCA27B surgiu de estudos que analisaram diretamente o tecido cerebral. Pesquisas recentes demonstraram que a expansão GAA apresenta uma instabilidade somática particularmente acentuada no cerebelo, especialmente nos hemisférios cerebelares e no vermis. Em comparação com outras regiões cerebrais, esses locais apresentaram níveis significativamente maiores de expansão somática.

Isso é relevante porque pode ajudar a explicar uma característica da doença: apesar de a alteração genética estar presente em todo o organismo, a neurodegeneração é predominantemente cerebelar. Ou seja, não basta saber que existe uma mutação. É necessário compreender por que determinado tecido é mais vulnerável àquela alteração genética.

Uma mesma proteína, duas ataxias diferentes

O gene FGF14 já era conhecido antes da descoberta da SCA27B. Variantes diferentes no mesmo gene podem causar SCA27A, uma outra forma de ataxia autossômica dominante.

Na SCA27A, o mecanismo envolve variantes que alteram diretamente a proteína FGF14. Na SCA27B, o mecanismo envolve uma expansão repetitiva intrônica GAA.

Isso é um excelente exemplo de como um mesmo gene pode estar associado a diferentes doenças dependendo do tipo de variante genética.

A SCA27B é hereditária?

Sim. A SCA27B apresenta herança autossômica dominante. Portanto, uma pessoa afetada pode transmitir a alteração genética aos filhos. Entretanto, a história familiar pode não ser evidente.

Isso pode acontecer porque:

• os sintomas podem surgir apenas na idade adulta
• alguns portadores podem permanecer assintomáticos devido à penetrância reduzida
• a expansão pode apresentar instabilidade durante a transmissão
• alguns casos podem surgir por eventos de novo

O estudo original também encontrou evidências de que a expansão pode ser herdada ou, em uma minoria dos casos, surgir de novo durante a formação das células germinativas.

Como diagnosticar?

A identificação da SCA27B exige um teste capaz de detectar especificamente a expansão GAA no FGF14. Isso é diferente de simplesmente sequenciar o gene.

Podem ser utilizadas técnicas como repeat-primed PCR (RP-PCR), long-range PCR, sequenciamento de leitura longa. O sequenciamento de leitura longa apresenta uma vantagem adicional porque permite caracterizar melhor a estrutura completa da expansão e identificar motivos repetitivos que podem interferir na interpretação do resultado.

Por isso, diante de uma ataxia cerebelar de início adulto sem diagnóstico molecular, a investigação da expansão GAA no FGF14 tornou-se uma importante consideração diagnóstica.

Existe tratamento?

Atualmente, a SCA27B é considerada uma doença genética crônica e não existe tratamento capaz de eliminar a expansão GAA responsável pela doença. Isso, entretanto, não significa que não exista possibilidade de intervenção.

A identificação da SCA27B é importante porque permite:

• estabelecer um diagnóstico molecular
• orientar o aconselhamento genético
• identificar familiares em risco
• realizar acompanhamento neurológico adequado
• direcionar reabilitação
• monitorizar sintomas e progressão
• possibilitar participação em estudos clínicos

Além disso, estudos iniciais observaram resposta parcial de alguns pacientes à 4-aminopiridina, um bloqueador de canais de potássio utilizado clinicamente, particularmente em manifestações como downbeat nystagmus. Esse achado é interessante, mas não significa que o medicamento seja uma cura ou que funcione da mesma maneira para todos os pacientes.

O que essa descoberta nos ensina sobre genética?

Talvez uma das maiores lições da SCA27B seja que a genética das doenças neurológicas é muito mais complexa do que simplesmente procurar mutações dentro das regiões codificadoras dos genes.

Durante muitos anos, pacientes com ataxia de início tardio permaneceram sem diagnóstico porque a alteração responsável estava escondida em uma região repetitiva do genoma. O desenvolvimento do sequenciamento de leitura longa permitiu acessar essas regiões anteriormente difíceis de estudar.

E o que isso significa para o futuro?

A SCA27B representa um exemplo importante da nova geração da medicina genômica. A descoberta da expansão GAA no FGF14 transformou casos anteriormente classificados como "ataxia de causa desconhecida" em uma condição genética molecularmente definida. Ao mesmo tempo, abriu novas perguntas sobre por que o cerebelo é particularmente vulnerável, como a expansão se comporta ao longo da vida e quais fatores modificam a expressão clínica.

Estudos recentes já demonstram que a expansão apresenta características específicas de instabilidade no cerebelo, sugerindo que a interação entre genética, estrutura da repetição e vulnerabilidade celular pode ser fundamental para compreender a doença.

A SCA27B também reforça um princípio importante da medicina de precisão: identificar a causa genética não significa que o fenótipo seja completamente determinado. A mutação permanece, mas idade de início, manifestações clínicas, funcionalidade e resposta a intervenções podem apresentar variabilidade.

Por isso, o futuro provavelmente não estará apenas em identificar a expansão genética, mas também em compreender quais mecanismos podem ser modulados para preservar a função cerebelar e a qualidade de vida. No Brasil, existem especialistas em SCA27B como a Dra. Mariana Spitz, neurologista do RJ.

Minha família tem essa alteração genética. Minha avó caia muito, minha tia e meu pai também e hoje já têm muito problema de motilidade, precisando de triciclos elétricos para se movimentar. Por conta disso, faço tudo o que posso pelo meu cerebelo, não consumo álcool, uso capacete quando saio de bicicleta (como proteção contra tramatismo craniano em caso de queda ou acidente), pratico yoga há 20 anos.

Também fiz 2 cursos de formação de instrutores de yoga e tenho meu próprio curso online, aberto a todos os interessados.

Referências principais

1. PELLERIN, David et al. Deep intronic FGF14 GAA repeat expansion in late-onset cerebellar ataxia. New England Journal of Medicine, v. 388, n. 2, p. 128-141, 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2207406. (PubMed)

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3. RAFEHI, Haloom et al. An intronic GAA repeat expansion in FGF14 causes the autosomal-dominant adult-onset ataxia SCA50/ATX-FGF14. American Journal of Human Genetics, v. 110, n. 1, p. 105-119, 2023. DOI: 10.1016/j.ajhg.2022.11.015. (PubMed Central)

4. CHEN, Zhongbo; TUCCI, Arianna; RYTEN, Mina. Deep intronic FGF14 GAA repeat expansion in late-onset cerebellar ataxia. New England Journal of Medicine, v. 388, n. 21, e70, 2023. DOI: 10.1056/NEJMc2301605. (PubMed)

5. NATIONAL ATAXIA FOUNDATION. To be or SCA27B? That is the Question: Mystery ataxia cases solved by advances in genetic technology. SCAsource, 2023. Disponível em: National Ataxia Foundation. Acesso em: 31 ago. 2026.

6. ONLINE MENDELIAN INHERITANCE IN MAN. FGF14; fibroblast growth factor 14 / SCA27B. OMIM, Johns Hopkins University. Disponível em: OMIM. Acesso em: 31 ago. 2026.

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