Quando começa o autismo?

Os resultados do projeto GEMMA (Genome, Environment, Microbiome and Metabolome in Autism) representam um dos maiores avanços na investigação do autismo porque acompanharam crianças antes do aparecimento dos sintomas, permitindo estudar o que acontece nos primeiros meses de vida. No entanto, é importante interpretar os resultados com cautela.

Principais resultados

1. Alterações biológicas precedem os sintomas clínicos

O estudo acompanhou cerca de 350 recém-nascidos com alto risco familiar para TEA (irmãos de crianças com autismo), desde o nascimento até os 36 meses.

Os investigadores observaram que alterações no:

• microbioma intestinal;

• metabolismo;

• resposta imune;

• permeabilidade intestinal;

• epigenoma;

podem surgir meses antes de os primeiros sinais comportamentais serem identificados.

Esse é um dos achados mais importantes do estudo.

2. O microbioma muda antes do diagnóstico

Os investigadores identificaram alterações na composição e na função do microbioma intestinal antes do aparecimento dos sintomas.

Além da composição bacteriana, observaram alterações funcionais relacionadas com:

• metabolismo bacteriano;

• produção de metabólitos;

• interação com o sistema imunitário.

Isso reforça a hipótese de que o microbioma não é apenas uma consequência do autismo, podendo participar dos mecanismos iniciais do desenvolvimento.

3. Zonulina elevada

Outro achado importante foi a associação entre:

• aumento da zonulina;

• alterações do microbioma;

• maior risco de TEA.

A zonulina é um regulador fisiológico das junções apertadas do intestino. Valores elevados sugerem aumento da permeabilidade intestinal, embora seu uso como biomarcador clínico ainda seja controverso devido a limitações analíticas dos testes disponíveis.

Mesmo assim, os resultados apoiam a hipótese de que alterações da barreira intestinal possam contribuir para processos inflamatórios sistémicos durante o neurodesenvolvimento.

4. Integração multiômica

O GEMMA não analisou apenas o microbioma.

Foram integrados:

• genómica;

• epigenómica;

• metabolómica;

• microbioma;

• marcadores imunológicos;

• dados clínicos.

Em seguida, algoritmos de machine learning identificaram combinações de marcadores capazes de prever quais crianças desenvolveriam TEA.

Esse é provavelmente o maior diferencial do estudo: nenhum marcador isolado explica o autismo, mas a combinação de vários aumenta o poder preditivo.

5. Comportamento aos 9 meses

O estudo também mostrou que alguns sinais muito precoces podem aparecer por volta dos 9 meses, incluindo:

• dificuldade para acalmar;

• irritabilidade;

• maior agitação;

• alterações do sono.

Esses bebés apresentaram maior probabilidade de manifestar sinais de autismo aos 12 meses.

Esses comportamentos, isoladamente, não permitem diagnóstico, mas podem contribuir para modelos de risco quando combinados com biomarcadores biológicos.

6. Probióticos e prebióticos

Foi realizado um estudo aberto (sem grupo placebo) utilizando probióticos e prebióticos durante seis meses.

Os participantes apresentaram:

• melhora dos sintomas gastrointestinais;

• redução de algumas dificuldades comportamentais.

É importante destacar que esse desenho de estudo não permite concluir definitivamente que os probióticos causaram essas melhorias. São necessários ensaios clínicos randomizados para confirmar esses resultados.

7. Evidências de causalidade

Uma parte muito interessante do projeto utilizou transplante de microbiota fecal para modelos animais humanizados.

Os investigadores observaram que a microbiota proveniente de crianças com maior risco podia induzir alterações biológicas nos animais, fortalecendo a hipótese de que a disbiose intestinal possa desempenhar um papel causal em pelo menos um subgrupo de indivíduos com TEA.

Isso não significa que o microbioma seja a causa única do autismo, mas sugere que ele pode ser um componente importante da sua fisiopatologia.

O que muda na prática?

O GEMMA reforça uma mudança de paradigma:

Antes:

• diagnóstico baseado apenas em comportamento.

Agora:

• integração de genética;

• microbioma;

• metabolómica;

• imunologia;

• comportamento;

• inteligência artificial.

A longo prazo, isso poderá permitir identificar bebés com maior risco antes dos sintomas completos e implementar estratégias precoces e personalizadas.

Limitações

Apesar do enorme impacto, alguns pontos merecem cautela:

• o estudo foi realizado apenas em crianças com alto risco familiar, portanto os resultados podem não ser generalizáveis para toda a população;

• os algoritmos preditivos ainda precisam de validação em outras coortes independentes;

• ainda não existe um teste clínico aprovado baseado nesses biomarcadores;

• as intervenções com probióticos ainda carecem de ensaios controlados maiores.

Relevância científica

O GEMMA fornece uma das evidências mais robustas até o momento de que o risco para TEA emerge da interação entre:

• predisposição genética;

• microbioma intestinal;

• sistema imunitário;

• metabolismo;

• fatores ambientais.

Em vez de procurar um único "gene do autismo" ou uma única bactéria responsável, o projeto demonstra que o autismo é resultado de uma rede complexa de interações biológicas. Essa visão integrada aproxima a investigação do conceito de medicina de precisão, em que o risco e as intervenções poderão ser individualizados com base em perfis multiômicos e clínicos.

Eixo imune materno-fetal e neurodesenvolvimento

O eixo imune materno fetal é um dos mecanismos mais estudados para explicar como fatores ambientais durante a gestação podem influenciar o risco de transtornos do neurodesenvolvimento, incluindo o transtorno do espectro autista (TEA). A hipótese da ativação imune materna (Maternal Immune Activation, MIA) propõe que não é necessariamente o agente infeccioso que causa alterações no cérebro fetal, mas sim a resposta inflamatória da mãe.

Durante uma infecção viral, bacteriana ou mesmo em processos inflamatórios não infecciosos, o sistema imunológico materno libera citocinas pró inflamatórias, como IL 6, IL 17A, IL 1β e TNF α. Essas moléculas podem atravessar a placenta ou modificar sua função, alterando o ambiente intrauterino e interferindo em etapas críticas do desenvolvimento cerebral fetal.

Carter et al., 2022

Como ocorre a ativação imune materna?

A resposta imune inicia-se quando receptores da imunidade inata, como os Toll-like receptors (TLRs), reconhecem componentes de vírus ou bactérias. Isso desencadeia a produção de citocinas inflamatórias.

A placenta, que normalmente atua como uma barreira imunológica e metabólica, também responde à inflamação. Ela passa a produzir mediadores inflamatórios e pode alterar o transporte de nutrientes, hormônios e fatores de crescimento para o feto.

Além disso, a inflamação favorece a diferenciação de linfócitos Th17 maternos, responsáveis pela produção de IL 17A, considerada atualmente uma das principais citocinas envolvidas na alteração do neurodesenvolvimento.

O papel da IL 6

A IL 6 é uma das primeiras citocinas produzidas após um estímulo inflamatório. Estudos em modelos animais demonstram que o aumento materno de IL 6 é suficiente para induzir alterações comportamentais na prole semelhantes às observadas no TEA. Entre seus efeitos estão:

• alteração da neurogênese;

• redução da diferenciação neuronal;

• alteração da formação de sinapses;

• ativação persistente da microglia fetal;

• mudanças na expressão gênica durante o desenvolvimento cerebral.

A IL 6 também estimula a expansão de células Th17, aumentando a produção de IL 17A.

O papel central da IL 17A

Nos últimos anos, a IL 17A tornou-se uma das principais candidatas para explicar a ligação entre inflamação gestacional e alterações cerebrais.

Modelos experimentais mostram que:

• IL 17A atravessa ou sinaliza através da placenta;

• seus receptores estão presentes no cérebro fetal;

• sua ativação altera diretamente a organização do córtex cerebral;

• produz desorganização laminar ("patches corticais"), alteração observada em alguns estudos neuropatológicos de indivíduos com TEA;

• promove alterações permanentes na conectividade neuronal.

Em camundongos, o bloqueio da IL 17A durante a gestação praticamente elimina as alterações comportamentais induzidas pela ativação imune materna.

Microglia: a imunidade residente do cérebro

A microglia é a principal célula imune do sistema nervoso central. Durante o desenvolvimento fetal ela participa de funções fundamentais:

• poda sináptica;

• eliminação de neurônios excedentes;

• formação das conexões neurais;

• maturação dos circuitos cerebrais.

Quando exposta ao ambiente inflamatório intrauterino, a microglia pode permanecer em estado de ativação prolongado, produzindo espécies reativas de oxigênio, citocinas e alterações na remodelação das sinapses.

Essa ativação persistente pode contribuir para desequilíbrios entre excitação e inibição neuronal, uma característica frequentemente observada no TEA.

Alterações na placenta

A placenta não é apenas uma barreira física. Durante a inflamação materna ocorrem alterações importantes:

• aumento da produção de IL 6 e TNF α;

• alteração da vascularização placentária;

• aumento do estresse oxidativo;

• alterações epigenéticas;

• redução da eficiência do transporte de nutrientes.

Essas mudanças modificam diretamente o ambiente de desenvolvimento do cérebro fetal.

Anticorpos maternos contra proteínas cerebrais

Outro mecanismo descrito é a presença de autoanticorpos maternos dirigidos contra proteínas do cérebro fetal. Algumas mães produzem anticorpos que reconhecem proteínas envolvidas na migração neuronal e formação de sinapses.

Esses anticorpos conseguem atravessar a placenta durante a gestação e podem interferir diretamente no desenvolvimento cerebral. Esse mecanismo é conhecido como MAR ASD (Maternal Autoantibody Related Autism) e parece representar um subtipo específico de autismo.

Outros fatores que podem ativar o eixo imune materno

A ativação imune não ocorre apenas por infecções. Também pode ser desencadeada por:

• obesidade materna;

• diabetes gestacional;

• doenças autoimunes;

• asma;

• periodontite;

• estresse crônico;

• disbiose intestinal;

• dieta pró inflamatória;

• exposição à poluição atmosférica.

Todos esses fatores podem aumentar a produção de citocinas inflamatórias durante a gestação.

Janelas críticas

O cérebro fetal é especialmente sensível durante períodos específicos da gestação. A ativação imune parece exercer maior impacto quando ocorre durante:

• formação do tubo neural;

• neurogênese;

• migração neuronal;

• formação das sinapses;

• mielinização inicial.

O momento da exposição pode determinar quais circuitos serão mais afetados.

A interação entre genes e ambiente

A ativação imune materna, isoladamente, raramente explica o desenvolvimento do TEA. O modelo atualmente mais aceito é o de interação entre predisposição genética e fatores ambientais.

Fetos portadores de variantes em genes relacionados à função sináptica, imunidade, metabolismo mitocondrial ou regulação epigenética parecem apresentar maior vulnerabilidade aos efeitos da inflamação gestacional. Assim, a MIA funciona como um fator ambiental capaz de modular a expressão de susceptibilidades genéticas pré-existentes.

Implicações clínicas

O conhecimento sobre o eixo imune materno fetal amplia a compreensão da prevenção em medicina de precisão. Estratégias como controle de doenças inflamatórias maternas, vacinação adequada, tratamento precoce de infecções, alimentação anti-inflamatória, manutenção de um microbioma saudável e acompanhamento de gestantes com doenças autoimunes podem contribuir para reduzir a exposição fetal à inflamação excessiva.

Embora esse mecanismo esteja fortemente apoiado por estudos experimentais e epidemiológicos, ele representa apenas uma das diversas vias envolvidas no neurodesenvolvimento. O TEA continua sendo uma condição multifatorial, resultante da interação complexa entre fatores genéticos, imunológicos, metabólicos e ambientais.

Principais referências

• Liu K, et al. The role of maternal immune activation in immunological and neurological pathogenesis of autism. Journal of Neurorestoratology. 2023;11(1):100030.

• Zawadzka A, et al. The Role of Maternal Immune Activation in the Pathogenesis of Autism: A Review of the Evidence, Proposed Mechanisms and Implications for Treatment. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(21):11516.

Autismo: genética é apenas uma parte da história (a importância da análise multiômica)

Durante muitos anos, a pesquisa sobre o transtorno do espectro autista (TEA) concentrou seus esforços na genética. A identificação de centenas de variantes associadas ao autismo revolucionou o conhecimento sobre a doença e mostrou que fatores genéticos desempenham um papel importante no desenvolvimento cerebral. No entanto, uma pergunta permaneceu sem resposta: por que pessoas com alterações genéticas semelhantes podem apresentar manifestações clínicas tão diferentes?

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A resposta parece estar no fato de que a genética representa apenas uma parte da história. Hoje, um dos maiores avanços da medicina de precisão é a integração das chamadas ciências ômicas, capazes de analisar diferentes camadas da biologia humana e compreender como elas interagem entre si. Essa abordagem, conhecida como análise multiômica, está mudando a forma como entendemos o autismo e outras doenças complexas.

O que são as ciências ômicas?

O termo omics refere-se a um conjunto de tecnologias que estudam, de forma abrangente, diferentes grupos de moléculas presentes nos organismos vivos. Em vez de avaliar apenas um gene ou uma proteína isoladamente, essas tecnologias analisam sistemas biológicos inteiros.

Osama et al., 2025

Entre as principais áreas estão:

Genômica: estuda o conjunto completo do DNA. Foi a primeira ciência ômica amplamente disponível após o sequenciamento do genoma humano. Seu objetivo é identificar variantes genéticas relacionadas ao risco de doenças, prever suscetibilidade individual e auxiliar na escolha de tratamentos mais adequados. Atualmente, um dos desafios é ampliar o acesso ao sequenciamento completo do DNA mitocondrial, que possui papel importante na produção de energia celular e pode contribuir para diversas doenças neurológicas.

Transcriptômica: investiga o transcriptoma, ou seja, todas as moléculas de RNA expressas em uma célula ou tecido em determinado momento. Enquanto o DNA representa o potencial biológico, o RNA revela quais genes estão efetivamente ativos.

Proteômica: analisa o conjunto de proteínas produzidas pelo organismo. Como as proteínas executam praticamente todas as funções celulares, essa abordagem permite compreender quais vias metabólicas estão funcionando e até prever sensibilidade ou resistência a determinados medicamentos.

Metabolômica: estuda o metaboloma, formado pelos metabólitos, pequenas moléculas produzidas durante as reações bioquímicas do organismo. Como os metabólitos refletem diretamente a atividade das enzimas, proteínas, alimentação, microbiota e ambiente, eles oferecem uma das fotografias mais próximas do estado funcional do organismo.

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Por que apenas a genética não é suficiente?

Ter uma variante genética não significa necessariamente desenvolver uma doença. Da mesma forma, indivíduos com diagnósticos semelhantes podem apresentar perfis moleculares completamente diferentes.

Isso ocorre porque o funcionamento do organismo depende de uma sequência de eventos:

DNA → RNA → proteínas → metabólitos → função celular.

Além disso, fatores ambientais como alimentação, microbiota intestinal, sono, atividade física, exposição a toxinas, infecções e estresse modificam continuamente esse sistema. Em outras palavras, o DNA fornece as instruções, mas são as demais camadas biológicas que determinam como essas instruções serão utilizadas.

O que a análise multiômica revelou sobre o autismo?

Um exemplo dessa nova abordagem foi apresentado no estudo "Integrative multi-omics analysis of autism spectrum disorder reveals unique microbial macromolecules interactions", que integrou diferentes conjuntos de dados biológicos para compreender melhor o TEA.

Em vez de analisar apenas a composição da microbiota intestinal ou apenas a genética, os pesquisadores combinaram informações de microbioma, metaboloma e outras camadas moleculares para investigar como esses sistemas se relacionam.

O resultado mostrou que indivíduos com autismo apresentam redes específicas de interação entre microrganismos intestinais e macromoléculas do hospedeiro, diferentes das observadas em indivíduos neurotípicos.

O estudo demonstra que o mais importante não é simplesmente identificar quais bactérias estão presentes, mas compreender como elas interagem com o organismo.

Essas interações influenciam:

• produção de metabólitos;

• atividade de proteínas;

• funcionamento do sistema imunológico;

• vias relacionadas ao estresse oxidativo;

• neurotransmissão;

• desenvolvimento e funcionamento cerebral.

Osama et al., 2025

Essa visão integrada ajuda a explicar por que o autismo apresenta tanta heterogeneidade clínica.

O papel da metabolômica

Entre todas as ciências ômicas, a metabolômica tem despertado grande interesse na pesquisa em autismo por refletir diretamente o estado funcional do organismo.

Os metabólitos são produtos finais das reações bioquímicas. Alterações em sua concentração podem indicar mudanças na atividade enzimática, na função mitocondrial, no metabolismo energético, no estresse oxidativo, na inflamação e na comunicação entre intestino e cérebro.

Outra vantagem é que a metabolômica permite avaliar o impacto de intervenções nutricionais e acompanhar como o metabolismo responde a mudanças na dieta, suplementação ou tratamentos clínicos.

Além disso, ela oferece uma maneira indireta de estudar a microbiota intestinal, não apenas identificando quais microrganismos estão presentes, mas principalmente analisando os metabólitos produzidos por eles e seus efeitos sobre o sistema nervoso e a saúde mental.

O futuro da medicina de precisão no autismo

A integração entre genômica, transcriptômica, proteômica, metabolômica e microbiômica representa um dos maiores avanços da medicina personalizada.

Essa abordagem poderá permitir:

• identificar subgrupos biológicos dentro do espectro autista;

• compreender por que alguns indivíduos respondem melhor a determinadas intervenções nutricionais ou medicamentosas;

• desenvolver biomarcadores mais precisos;

• acompanhar a resposta ao tratamento de forma objetiva;

• construir estratégias terapêuticas verdadeiramente individualizadas.

Em vez de buscar uma única causa para o autismo, a ciência caminha para compreender como diferentes sistemas biológicos interagem entre si. O autismo é uma condição multifatorial e altamente heterogênea. Nenhuma camada biológica, isoladamente, consegue explicar toda a sua complexidade.

A genética continua sendo fundamental, mas representa apenas o ponto de partida. A integração das ciências ômicas amplia essa visão ao revelar como genes, RNA, proteínas, metabólitos, microbiota e fatores ambientais interagem continuamente para moldar o funcionamento do organismo.

A análise multiômica inaugura uma nova etapa na compreensão do TEA, aproximando a pesquisa da prática clínica e abrindo caminho para uma medicina de precisão baseada não apenas no risco genético, mas no funcionamento biológico real de cada indivíduo.

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