Energia, Reparo Celular e Longevidade: Bases Moleculares do Envelhecimento Saudável

O corpo precisa de energia. Por isso, comemos e respiramos. Contudo, o corpo precisa fazer reparo. E neste momento precisamos dormir e jejuar. A manutenção da estabilidade genômica por meio de mecanismos de reparo do DNA é crucial para o funcionamento celular adequado e está implicada no envelhecimento e na longevidade humana [1] [2] [3].

Intervenções dietéticas, como restrição calórica (RC), jejum intermitente (JI) e dietas específicas, como a mediterrânea e a cetogênica, promovem o envelhecimento saudável modulando vias moleculares envolvidas no reparo celular, na inflamação e na regulação metabólica [4] [5].

Genes e vias específicas, incluindo sirtuínas (por exemplo, SIRT1), insulina/IGF-1, sinalização mTOR e fatores de transcrição FOXO, desempenham papéis significativos na regulação da expectativa de vida e da saúde em diversas espécies, incluindo humanos [6] [7] [8] [9].

Reparo do DNA e Estabilidade Genômica

O reparo do DNA é um mecanismo evolutivamente conservado, essencial para restaurar a homeostase genética, com evidências crescentes que o relacionam ao envelhecimento e à longevidade [1]. Defeitos congênitos no reparo do DNA podem levar a síndromes de envelhecimento precoce e aumento da suscetibilidade ao câncer, enquanto as lesões no DNA se acumulam com a idade, comprometendo a função celular e aumentando o risco de câncer [2].

O direcionamento dos mecanismos de resposta a danos no DNA (DDR) e o aprimoramento das capacidades de reparo do DNA são estratégias emergentes para mitigar fenótipos associados à idade, reduzir o risco de câncer e prolongar a vida saudável, mantendo a integridade e a funcionalidade dos genomas somáticos [2] [3]. Estudos com organismos aquáticos longevos também destacam a ligação entre estresse oxidativo, vias de reparo do DNA e longevidade [10].

Vias Moleculares e Intervenções Dietéticas

A família das sirtuínas, particularmente a SIRT1, é um grupo altamente conservado de histona desacetilases ligado ao metabolismo, à resposta ao estresse, ao reparo de danos no DNA e à inflamação. A superexpressão de homólogos da SIRT1 prolonga a vida em vários modelos animais, e sua atividade está associada ao prolongamento da vida devido à restrição calórica [6]. O resveratrol, um composto ativador de sirtuínas, tem sido estudado pelos seus efeitos na saúde e na longevidade [6].

Intervenções dietéticas como a restrição calórica (RC) e o jejum intermitente (JI) têm demonstrado efeitos promissores na promoção do envelhecimento saudável e no prolongamento da vida em organismos modelo e em humanos. Essas intervenções modulam vias-chave como mTORC1, AMPK e sinalização da insulina, e podem induzir um estado semelhante ao da restrição alimentar, como observado com o cinamaldeído em C. elegans [4] [5] [11] [12]. A geleia real e seus componentes também promovem o envelhecimento saudável e a longevidade em várias espécies, através da regulação negativa de fatores de crescimento semelhantes à insulina e da ação da rapamicina, entre outros mecanismos [9].

Outros mecanismos que influenciam a longevidade incluem a regulação da excitação neural pelo fator de transcrição REST, que é superexpresso em humanos longevos e reprime genes relacionados à excitação [13]. Além disso, a hipóxia, ou disponibilidade reduzida de oxigênio, tem sido explorada como uma possível intervenção para promover o envelhecimento saudável e prolongar a vida, convergindo em efetores a jusante como o FOXO [14].

A longevidade não é resultado exclusivo da produção de energia, mas do equilíbrio entre períodos de abundância e de reparo. Dormir, jejuar e modular a ingestão energética ativam programas moleculares voltados à manutenção da estabilidade genômica, ao reparo do DNA e à preservação da função celular.

Evidências acumuladas demonstram que intervenções dietéticas e metabólicas regulam vias centrais como sirtuínas, mTOR, AMPK, insulina/IGF-1 e FOXO, integrando metabolismo, resposta ao estresse e integridade genômica. Quando esse eixo é favorecido, ocorre redução da inflamação, melhora da eficiência do reparo molecular e desaceleração dos processos associados ao envelhecimento.

Assim, o envelhecimento saudável emerge não como um evento passivo, mas como um processo biologicamente regulável, profundamente dependente de escolhas metabólicas que favorecem o reparo, a adaptação e a preservação do genoma ao longo da vida.

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Referências

1) Y Tang et al. Decoding DNA repair regulation across human lifespan variability. Ageing research reviews (2025). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40651558/

2) D Toiber et al. Targeting Genome Stability to Mitigate Human Aging and Disease. Annual review of pathology (2025). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41086257/

3) A Bujarrabal-Dueso et al. Targeting DNA damage in ageing: towards supercharging DNA repair. Nature reviews. Drug discovery (2025). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40506534/

4) R Surugiu et al. Molecular Mechanisms of Healthy Aging: The Role of Caloric Restriction, Intermittent Fasting, Mediterranean Diet, and Ketogenic Diet-A Scoping Review. Nutrients (2024). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39275194/

5) DS Hwangbo et al. Mechanisms of Lifespan Regulation by Calorie Restriction and Intermittent Fasting in Model Organisms. Nutrients (2020). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32344591/

6) B Rogina et al. SIRT1, resveratrol and aging. Frontiers in genetics (2024). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38784035/

7) PK Ankrah et al. Harnessing Genetics to Extend Lifespan and Healthspan: Current Progress and Future Directions. Cureus (2024). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38571872/

8) G Tombline et al. Proteomics of Long-Lived Mammals. Proteomics (2019). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31737995/

9) H Kunugi et al. Royal Jelly and Its Components Promote Healthy Aging and Longevity: From Animal Models to Humans. International journal of molecular sciences (2019). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31547049/

10) A Wojtczyk-Miaskowska et al. DNA damage and oxidative stress in long-lived aquatic organisms. DNA repair (2018). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30031322/

11) Y Guo et al. Dietary cinnamon promotes longevity and extends healthspan via mTORC1 and autophagy signaling. Aging cell (2025). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39760475/

12) R de Cabo et al. The search for antiaging interventions: from elixirs to fasting regimens. Cell (2014). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24949965/

13) JM Zullo et al. Regulation of lifespan by neural excitation and REST. Nature (2019). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31619788/

14) A Nisar et al. The Role of Hypoxia in Longevity. Aging and disease (2025). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39965249/

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SAÚDE DE PRECISÃO E TESTES PREDITORES DA LONGEVIDADE

Marcadores de longevidade são medidas biológicas que ajudam a estimar não apenas quanto tempo uma pessoa pode viver, mas principalmente como ela está envelhecendo. Diferente da idade cronológica, esses marcadores refletem a idade biológica, ou seja, o acúmulo real de dano celular, inflamação, disfunção metabólica e perda de reserva funcional ao longo da vida.

A longevidade não é determinada por um único fator. Ela emerge da interação entre genética, metabolismo, inflamação, capacidade física e ambiente. Por isso, marcadores de longevidade abrangem diferentes níveis biológicos, desde variantes genéticas associadas à sobrevida, passando por perfis metabolômicos e epigenéticos, até exames sanguíneos e testes funcionais simples.

Esses marcadores permitem identificar aceleração do envelhecimento anos antes do surgimento de doenças clínicas. Em vez de esperar o diagnóstico de diabetes, doença cardiovascular ou neurodegenerativa, é possível detectar precocemente perda de eficiência metabólica, inflamação crônica de baixo grau e redução da capacidade energética.

Uma nova medida metabolômica de envelhecimento, MetaboAgeMort, desenvolvida usando perfis metabolômicos de 239.291 participantes do UK Biobank, prevê significativamente a mortalidade por todas as causas em 10 anos e várias doenças incidente. Esta medida é influenciada por 99 fatores modificáveis, incluindo função pulmonar, composição corporal, nível socioeconômico e dieta, e está associada a 99 loci de risco genômico [1].

Existem também escores de risco multiômicos, que combinam genética, metabolômica e epigenética para marcadores de inflamação e que geralmente superaram os escores de ômica única na previsão da mortalidade por todas as causas, com alguns escores apresentando uma Razão de Risco (RR) de até 2,20 [2].

Variantes genéticas específicas, como APOE2 e FOXO3a, estão associadas à longevidade excepcional, enquanto o SNP rs6543176 no gene SLC9A2 está ligado à longevidade extrema e ao risco reduzido de hipertensão [3] [4].

Predictores Metabolômicos da Longevidade

Estudos em famílias chinesas Han, comparando nonagenários/centenários com seus filhos, revelaram uma extensa remodelação metabolômica com o avanço da idade, incluindo associações entre FADS1/2 e ácido araquidônico, PTPA e succinilcarnitina, e FLVCR1 e colina [5]. Em um estudo com centenários e nonagenários em Guangxi, na China, níveis plasmáticos mais elevados de citrato, tirosina, colina, carnitina e valina, e níveis mais baixos de VLDL, lactato, alanina, NAG, TMAO, α-glicose, β-glicose e lipídios insaturados foram identificados como metabólitos marcadores de longevidade, associados a uma maior ingestão de fibras alimentares e menor ingestão de energia/gordura [6].

A análise de 408 metabólitos plasmáticos no Estudo Familiar de Longa Vida identificou 308 metabólitos associados à idade, 258 com alterações ao longo do tempo, 230 associados à longevidade extrema e 152 associados ao risco de mortalidade. Os ácidos graxos essenciais foram destacados como conectores críticos entre os lipídios e outros processos metabólicos [7]. O metabolismo lipídico, incluindo perfis específicos de esfingolipídios e fosfolipídios, também demonstrou sofrer alterações com a idade e está associado à longevidade humana excepcional [8].

Preditores Genéticos e Multiômicos

Variantes genéticas associadas ao nível de escolaridade podem predizer a longevidade; um aumento de 1 desvio padrão (DP) na pontuação poligênica de escolaridade foi associado a um risco de mortalidade ~2,7% menor para mães e ~2,4% menor para pais em uma meta-análise de três coortes [9]. Os genótipos APOE2 e FOXO3a são consistentemente confirmados como genótipos funcionais enriquecidos em centenários e associados à longevidade excepcional [3].

Um estudo de associação genômica ampla utilizando sequenciamento de genoma completo identificou o SNP rs6543176 no gene SLC9A2 como uma nova variante associada à longevidade, também ligada à redução do risco de hipertensão e a níveis mais elevados de serina. A associação deste SNP com o risco de câncer foi replicada no UK Biobank e no FinnGen [4].

As pontuações de risco multiômicas, que integram genética (pontuação de risco poligênico [PRS]), metabolômica (pontuação de risco metabolômico [MRS]) e epigenética (pontuação de risco epigenético [ERS]) para marcadores inflamatórios (proteína C-reativa, interleucina 6, fator de necrose tumoral alfa), geralmente superaram as pontuações monoômicas na predição da mortalidade por todas as causas no Estudo Longitudinal Canadense sobre Envelhecimento. Por exemplo, uma MRS-ERS de IL-6 com desvio padrão (1-DP) apresentou uma razão de risco (HR) de 2,20 para mortalidade por todas as causas [2].

Outros testes mais simples

Também conseguimos avaliar marcadores de capacidade física e sanguíneos que dão pistas sobre a velocidade de envelhecimento, mesmo antes de surgirem sintomas. Alguns exemplos:

• ApoB e PCR ultra-sensível revelam o nível real de inflamação e dano vascular.

• VO₂ Máx mostra o quanto seu corpo consegue produzir energia, e esse número sozinho já é um dos maiores preditores de mortalidade.

• A insulina em jejum denuncia cedo a queda da eficiência metabólica.

• A GGT expõe um estresse oxidativo silencioso que encurta a vida útil das suas células.

Na prática, marcadores de longevidade transformam o envelhecimento em algo mensurável. Eles substituem achismos por dados objetivos, orientam estratégias personalizadas de prevenção e ajudam a monitorar se intervenções em dieta, atividade física e estilo de vida estão realmente desacelerando o envelhecimento biológico.

Referências

1) X Jia et al. A Novel Metabolomic Aging Clock Predicting Health Outcomes and Its Genetic and Modifiable Factors. Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany) (2024). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39331845/

2) A Yaskolka Meir et al. Cross-omics risk scores of inflammation markers are associated with all-cause mortality: The Canadian Longitudinal Study on Aging. American journal of human genetics (2025). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40633542/

3) S Milman et al. Discovering Biological Mechanisms of Exceptional Human Health Span and Life Span. Cold Spring Harbor perspectives in medicine (2023). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37137499/

4) A Gurinovich et al. SNP rs6543176 is associated with extreme human longevity but increased risk for cancer. GeroScience (2025). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39751714/

5) Q Xu et al. Metagenomic and metabolomic remodeling in nonagenarians and centenarians and its association with genetic and socioeconomic factors. Nature aging (2023). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37118062/

6) H Li et al. 1H NMR-Based Metabolomics Reveals the Intrinsic Interaction of Age, Plasma Signature Metabolites, and Nutrient Intake in the Longevity Population in Guangxi, China. Nutrients (2022). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35745269/

7) P Sebastiani et al. Metabolite signatures of chronological age, aging, survival, and longevity. Cell reports (2024). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39504246/

8) AA Johnson et al. The role of lipid metabolism in aging, lifespan regulation, and age-related disease. Aging cell (2019). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31560163/

9) RE Marioni et al. Genetic variants linked to education predict longevity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2016). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27799538/

D-lactato e depressão: cuidado com o excesso de suplementação probiótica

Não suplemente sem orientação

O intestino na depressão é complexo. Certas bactérias podem ajudar, enquanto outras podem atrapalhar. A produção de D-lactato por determinadas bactérias e seu potencial efeito neurotóxico é um tema de crescente interesse na comunidade científica, especialmente no contexto de doenças metabólicas e infecciosas.

O lactato é um composto orgânico produzido naturalmente pelo corpo durante a fermentação láctica, um processo metabólico que ocorre quando as células não possuem oxigênio suficiente para produzir energia. Existem dois tipos de lactato: o L-lactato, que é a forma mais comum, e o D-lactato.

A diferença entre L-lactato e D-lactato reside na sua estrutura molecular: são moléculas que são imagem especular uma da outra, como a mão direita e a esquerda. Essa diferença estrutural pode conferir propriedades biológicas distintas.

Bactérias Produtoras de D-Lactato

Diversas bactérias são capazes de produzir D-lactato, incluindo:

• Bactérias intestinais: Algumas bactérias presentes no intestino humano, como Lactobacillus e Enterococcus, podem produzir D-lactato em determinadas condições.

• Bactérias patogênicas: Bactérias como Streptococcus pneumoniae e Listeria monocytogenes também são capazes de produzir D-lactato.

L-lactato é produzido durante a glicólise anaeróbica a partir do piruvato. O D-lactato é produto da via do metilglioxal, produzido em grandes quantidades na disbiose intestinal (Remund, Yilmaz, & Sokollik, 2023).

Efeito Neurotóxico do D-Lactato

A acumulação de D-lactato no organismo pode levar a diversos problemas de saúde, incluindo:

• Encefalopatia láctica: Uma condição caracterizada por disfunção cerebral causada pela acumulação de ácido láctico no sangue.

• Neuropatia: Danos aos nervos periféricos.

• Convulsões: Atividade elétrica anormal no cérebro.

• Coma: Estado de inconsciência profunda.

O mecanismo exato pelo qual o D-lactato exerce seus efeitos neurotóxicos ainda não está completamente elucidado. No entanto, acredita-se que o D-lactato possa interferir com o metabolismo energético cerebral, causar danos oxidativos e induzir apoptose (morte celular programada) nas células nervosas.

Fatores de Risco

A suscetibilidade aos efeitos neurotóxicos do D-lactato pode ser influenciada por diversos fatores, incluindo:

• Doenças metabólicas: Pessoas com doenças como a doença de Leber e a deficiência de vitamina B12 têm maior risco de desenvolver encefalopatia láctica.

• Infecções: Infecções por bactérias produtoras de D-lactato podem aumentar os níveis de D-lactato no organismo.

• Insuficiência renal: Os rins são responsáveis por eliminar o lactato do organismo. A insuficiência renal pode levar ao acúmulo de D-lactato.

Diagnóstico e Tratamento

O diagnóstico da encefalopatia láctica causada pelo D-lactato envolve a análise dos níveis de D-lactato no sangue e no líquido cefalorraquidiano, além de exames de imagem do cérebro.

O tratamento da encefalopatia láctica depende da causa subjacente e pode incluir:

• Antibióticos: Para tratar infecções bacterianas.

• Hemodiálise: Para remover o excesso de D-lactato do sangue.

• Tratamento das doenças metabólicas subjacentes.

Em resumo, o D-lactato produzido por determinadas bactérias pode ter efeitos neurotóxicos significativos. A compreensão dos mecanismos moleculares envolvidos e a identificação de novos alvos terapêuticos são áreas de pesquisa ativa.

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