Regulação epigenética pela microbiota intestinal

O trato gastrointestinal dos mamíferos é um verdadeiro ecossistema — lar de trilhões de microrganismos como bactérias, fungos, vírus e arquéias, conhecidos coletivamente como microbiota intestinal. Muito além de auxiliar na digestão, essa comunidade invisível é peça-chave na saúde do corpo todo, influenciando o metabolismo, o sistema imunológico e até a expressão dos nossos genes.

Microbiota e Regulação Epigenética: O Que Isso Significa?

A regulação epigenética permite que as células ajustem a expressão dos genes sem alterar o DNA em si. Essa regulação ocorre por meio de modificações químicas como a metilação do DNA e a modificação de histonas, que podem ser diretamente influenciadas pelos produtos do metabolismo da microbiota.

Um exemplo importante são os ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), como o butirato, gerados pela fermentação de fibras. Eles promovem a ativação de genes relacionados à imunidade ao inibir enzimas chamadas HDACs, que normalmente suprimem a expressão gênica.

Substâncias Microbianas Que Moldam Nossos Genes

Além dos AGCC, a microbiota produz compostos essenciais como o folato, que serve como doador de grupos metil, fundamentais para a regulação epigenética. Microrganismos como Bifidobacterium e Lactobacillus contribuem diretamente para essa produção, mostrando como a composição microbiana pode moldar nosso padrão de expressão gênica.

Microbiota e Sistema Imunológico

A microbiota é uma aliada poderosa do sistema imune. O butirato, por exemplo, favorece a diferenciação de células T reguladoras (Tregs), ajudando a controlar inflamações. Além disso, os microrganismos intestinais influenciam a produção de RNAs não codificantes (como miRNAs e lncRNAs), que também regulam genes relacionados à resposta imunológica e doenças inflamatórias.

Implicações Clínicas e Novos Caminhos

A interação entre microbiota e epigenética abre portas para novas abordagens médicas. Desbalanços na microbiota (disbiose) estão ligados a doenças como obesidade, câncer colorretal e doenças inflamatórias intestinais (DII) — todas marcadas por alterações epigenéticas.

O futuro aponta para probióticos personalizados, capazes de modular a expressão gênica por meio da microbiota, e ferramentas epigenômicas que ajudarão no diagnóstico e tratamento de doenças com mais precisão.

Implicações para a Saúde Pós-Natal: Microbiota e Regulação Epigenética

1. Janela Crítica do Desenvolvimento Pós-Natal

• Interações entre microbiota intestinal e epigenoma são fundamentais para a formação do sistema imune.

• As influências epigenéticas ocorrem principalmente via:

  • Metilação do DNA

  • Modificações de histonas

  • RNAs não codificantes (ncRNAs)

  • Metabólitos microbianos (ex. AGCC)

2. Metilação do DNA e Microbiota

• A colonização microbiana precoce modula:

  • Expressão de genes relacionados à imunidade e metabolismo.

  • Enzimas como Dnmt3a e Tet3.

• Camundongos sem microbiota apresentam padrões anormais de metilação e expressão gênica.

• Microbiota também regula genes imunes como Cxcl16 e influencia células T.

3. Modificações de Histonas e Cromatina

• Enzimas epigenéticas (HATs, HDACs, metiltransferases) modulam:

  • A acetilação/metilação de histonas, impactando a acessibilidade do DNA.

• Microbiota influencia diretamente essas marcas em:

  • Tecidos intestinais

  • Modelos de inflamação (ex. colite)

  • Vias importantes como Wnt

HDAC3

• Essencial para homeostase intestinal.

• Regulado por sinais microbianos e dietéticos.

• A ausência de HDAC3 compromete a função da barreira intestinal.

Crotonilação

• Modificação epigenética emergente regulada pela microbiota.

• Associada à defesa contra patógenos e metabolismo celular.

4. Metabólitos Microbianos e Epigenética

SCFAs (Ácidos Graxos de Cadeia Curta)

• Produtos como butirato e propionato:

  • Inibem HDACs → Aumentam acetilação de histonas (ex. H3 em IL-6, IL-12).

  • Promovem diferenciação de macrófagos e Tregs (via Foxp3).

  • Melhoram defesa contra patógenos e atividade antitumoral de células CD8+.

  • Influenciam também células B, estimulando produção de anticorpos.

Etionina

• Metabólito de Lactobacillus reuteri.

• Compete com a metilação de histonas, reduzindo inflamações via NF-kB.

5. Modulação Epigenética por ncRNAs

lncRNAs

• Centenas de lncRNAs diferencialmente expressos entre camundongos:

  • Germ-free (GF) vs. convencionalizados (CNV).

• Participam da regulação gênica em:

  • Intestino, baço, timo e tecidos periféricos.

• Regulação específica da composição da microbiota.

miRNAs

• Atuam pós-transcricionalmente, mas também afetam epigenética.

• Ex: miR-181a/b regulados por microbiota em tecidos adiposos.

• Transferência de conteúdo cecal materno restaura perfis de miRNAs em filhotes.

6. Imunidade, Ritmo Circadiano e Microbiota

Resposta Imune

• Microbiota regula marcas como:

  • H3K4me3 (ativação) e H3K27me3 (repressão).

• HDAC3 influencia citocinas inflamatórias (ex. IL-12β).

• Colonização por Clostridium scindens estimula granulopoiese.

Ritmicidade Circadiana

• Microbiota comanda oscilações diárias em:

  • Modificações de histonas (H3K27Ac, H3K4me3).

  • Expressão de genes circadianos.

• A ausência de microbiota elimina esse ritmo; espécies específicas (ex. B. thetaiotamicron) podem restaurá-lo.

7. Implicações para Doenças e Terapias

Relação com Doenças

• Alterações epigenéticas associadas à disbiose contribuem para:

  • Doenças inflamatórias intestinais (DII)

  • Câncer colorretal

  • Obesidade

Perspectivas Diagnósticas e Terapêuticas

• Modificações epigenéticas como biomarcadores de disbiose ou predisposição genética.

• Abordagens futuras:

  • Manipulação genética de micróbios

  • Intervenções com probióticos que modulam enzimas epigenéticas

🔍 Conclusão

A microbiota intestinal molda o epigenoma do hospedeiro de forma profunda e duradoura. Essa interface afeta a imunidade, homeostase, desenvolvimento e risco de doenças. Com o avanço das técnicas epigenéticas e multiômicas, novas estratégias terapêuticas personalizadas podem emergir, baseadas na modulação microbiana epigenética.

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Neuroinflamação no autismo

Neuroinflamação é a resposta inflamatória do sistema nervoso central (SNC) a lesões, infecções, toxinas, disfunções metabólicas ou processos neurodegenerativos. Diferente da inflamação periférica, ela é altamente regulada e envolve células específicas do SNC.

Principais características:

• Ativação de células gliais (microglia e astrócitos).

• Liberação de citocinas, quimiocinas, prostaglandinas e espécies reativas de oxigênio (ROS).

• Alterações na barreira hematoencefálica.

• Participação na remoção de detritos celulares e patógenos.

Embora inicialmente protetora, quando a neuroinflamação se torna crônica ou desregulada, pode causar danos neuronais e sinápticos.

A ativação da microglia — as principais células imunológicas residentes no sistema nervoso central — está associada ao autismo (TEA) e pode desempenhar um papel central nas anomalias de conectividade cerebral observadas na condição.

1. Microglia e o Cérebro em Desenvolvimento

A microglia não atua apenas como defesa imunológica, mas também participa ativamente do desenvolvimento cerebral, especialmente na poda sináptica, migração neuronal, e formação de circuitos neurais. Durante períodos críticos do desenvolvimento, ela regula a formação e eliminação de conexões sinápticas.

A microglia tem emergido como uma peça-chave na compreensão do autismo (Transtorno do Espectro Autista - TEA), especialmente no que se refere a alterações no desenvolvimento cerebral, conectividade neural e neuroinflamação.

2. Evidência de Ativação Microglial no Autismo

Estudos post-mortem de cérebros de indivíduos com autismo revelam sinais de ativação microglial crônica, incluindo:

• Aumento da densidade microglial.

• Morfologia alterada (indicativa de estado ativado).

• Aumento da expressão de marcadores inflamatórios, como IL-6, TNF-α e MHC classe II.

• Resultados de PET scans em indivíduos vivos com autismo também indicam neuroinflamação persistente.

Rodriguez, & Kern, 2011

3. Relação com a Desconectividade Cerebral

O autismo tem sido associado a alterações na conectividade funcional e estrutural do cérebro, muitas vezes caracterizadas por:

• Hipo-conectividade de longa distância (entre regiões frontais e posteriores).

• Hiperconectividade local (dentro de áreas corticais específicas).

A ativação microglial pode afetar diretamente essa arquitetura conectiva por meio de:

• Poda sináptica excessiva ou deficiente.

• Liberação de citocinas inflamatórias que alteram a plasticidade sináptica.

• Interferência com o amadurecimento de oligodendrócitos e mielinização.

4. Causas Potenciais da Ativação Microglial

A ativação microglial pode ser desencadeada por fatores genéticos e ambientais, como:

• Infecções maternas ou estresse durante a gestação.

• Hipoxia e prematuridade.

• Exposição a toxinas ou poluentes ambientais (como metais pesados e pesticidas)

• Mutação em genes relacionados à regulação imunológica (ex: genes MECP2, TREM2).

• Dietas ricas em gordura saturada e açúcar.

  • Ativam a microglia principalmente no hipotálamo e no hipocampo.

  • Promovem um fenótipo pro-inflamatório (liberação de IL-1β, TNF-α).

  • Contribuem para resistência à insulina cerebral, estresse oxidativo e disfunção sináptica.

• Alto consumo de ômega-6 e baixo consumo de ômega-3.

• Deficiência de nutrientes antiinflamatórios.

• Disbiose intestinal.

Davoli-Ferreira, Thomson, & McCoy, 2021

5. Implicações Terapêuticas

A compreensão do papel da microglia abre possibilidades terapêuticas, como:

• Modulação da ativação microglial (por meio de anti-inflamatórios específicos).

• Intervenções precoces que visem a normalização do ambiente neuroimune.

Qualquer intervenção precisa ser cuidadosamente avaliada, dado o papel essencial da microglia em processos normais de desenvolvimento. Precisa de ajuda? Marque aqui sua consulta de nutrição.

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Gestantes precisam dormir bem: Impacto da alteração do sono no desenvolvimento fetal

Distúrbios no sistema circadiano materno e fetal podem, de fato, gerar consequências adversas a longo prazo para ambos. O sistema circadiano é responsável por regular ritmos biológicos essenciais, como o sono, a liberação hormonal, o metabolismo e o desenvolvimento celular. Quando esse sistema é desregulado durante a gestação — tanto na mãe quanto no feto — há evidências crescentes de que podem ocorrer efeitos negativos persistentes.

Quando está escuro começamos a produzir melatonina, um hormônio que induz o sono. A melatonina atravessa a placenta e é essencial para sincronizar o relógio circadiano fetal. A falta de ritmo melatonínico materno—causada por luz contínua ou luz artificial à noite—resulta em crescimento intrauterino restrito, alterações no ritmo de corticosterona fetal e reconstrução dos genes relógio no adrenais fetais.

Estudos em camundongos

• Em roedores expostos à luz constante, mesmo em níveis baixos (~2 lx), houve supressão de melatonina, desorganização de genes do relógio no núcleo supraquiasmático fetal, e alterações nos ritmos hormonais e metabólicos dos descendentes.

• Estudos com ratas expostas a luz constante indicaram espessamento precoce e maior vascularização da placenta, fenômenos associados a maturação placentária acelerada, porém frequentemente ligada a disfunções na gestação .

• Estudos em camundongos demonstraram reduções no comprimento e espessura placentária, além de efeitos sobre o desenvolvimento de órgãos como o estômago fetal.

Estudos em humanos

Durante a gravidez a exposição à luz artificial antes de dormir, incluindo de telas, está relacionada a aumento no risco de diabetes gestacional, potencialmente devido à supressão da melatonina e disritmia metabólica.

A desregulação circadiana materna (e.g., por trabalho por turnos) está associada a parto prematuro, baixo peso ao nascer e restrições de crescimento fetal.

O sistema circadiano regula ritmos biológicos essenciais, como o sono, a liberação hormonal, o metabolismo e o desenvolvimento celular. Quando esse sistema é desregulado durante a gestação — tanto na mãe quanto no feto — há evidências crescentes de que podem ocorrer efeitos negativos persistentes.

Consequências a longo prazo:

Para o feto/criança:

1. Alterações no desenvolvimento neurológico:

   • O ritmo circadiano influencia a formação e a maturação do cérebro fetal. Distúrbios nesse período podem estar associados a maior risco de transtornos neuropsiquiátricos, como TDAH, autismo ou ansiedade na infância.

2. Programação metabólica alterada:

   • A disfunção do relógio biológico fetal pode predispor a doenças metabólicas, como obesidade, diabetes tipo 2 e síndrome metabólica na vida adulta, por meio da chamada "programação fetal".

3. Distúrbios do sono:

   • Crianças cujas mães tiveram ritmos circadianos alterados (por exemplo, devido a trabalho noturno ou jet lag) apresentam maior chance de distúrbios do sono, com impactos sobre o aprendizado e o comportamento.

Para a mãe:

1. Maior risco de complicações obstétricas:

   • Distúrbios circadianos na gestação estão associados a pré-eclâmpsia, parto prematuro, crescimento fetal restrito e diabetes gestacional.

2. Problemas de saúde mental:

   • A desregulação do ritmo circadiano aumenta o risco de depressão perinatal, ansiedade e transtornos do sono após o parto.

3. Recuperação pós-parto mais lenta:

   • Ritmos desorganizados podem comprometer a recuperação fisiológica e hormonal da mãe no pós-parto, além de afetar a lactação.

Mecanismos envolvidos:

• Melatonina materna: A melatonina atravessa a placenta e ajuda a sincronizar o ritmo circadiano fetal. Alterações na secreção materna (por exemplo, por exposição à luz artificial à noite) afetam esse processo.

• Genes relógio (clock genes): Alterações na expressão desses genes, fundamentais na regulação circadiana, estão associadas a mudanças duradouras na função celular e fisiológica.

• Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal: Pode ser programado de forma anormal, alterando a resposta ao estresse ao longo da vida.

Recomendações e medidas preventivas

• Reduzir exposição à luz artificial nas 2–3 horas antes de dormir (incluindo de telas), o que pode diminuir o risco de diabetes gestacional.

• Melatonina exógena, administrada no período noturno em gestantes sob luz constante, reverteu efeitos adversos em modelos animais.

• Promover higiene da luz: exposição à luz natural durante o dia, evitar luz azul à noite, e ambientes escuros no período de descanso.

• Não comer tarde pois isto atrapalha o sono. Alimente-se 3 horas antes de dormir.

• Evitar cafeína

Por que a cafeína deve ser evitada na gestação?

Durante a gravidez, especialmente no terceiro trimestre, o corpo da mulher demora muito mais para eliminar a cafeína: a meia-vida da substância pode subir de 5 horas para até 18 horas!

E não para por aí... A cafeína atravessa livremente a barreira placentária, mas nem o feto nem a placenta têm enzimas para metabolizá-la. Resultado? A cafeína se acumula no bebê.

Além disso, ela pode se concentrar em fluidos uterinos e oviductais, impactando o desenvolvimento embrionário e até aumentando o risco de doenças na vida adulta.

Por isso, evite ao máximo o consumo de café, chás com cafeína, refrigerantes e energéticos durante a gestação. Pequenas escolhas fazem uma grande diferença na saúde do seu bebê.

A maior herança que você pode deixar para seu bebê não é o chá de fralda ou a roupa de marca, mas a programação metabólica fetal.

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