Papel da regulação de cálcio na depressão

A imagem a seguir descreve a relação entre cálcio (Ca²⁺), vitamina D e depressão com base no artigo Vitamin D and Depression: Cellular and Regulatory Mechanisms. Tudo é uma questão de quantidade. Cálcio é importante, mas em excesso pode gerar problemas.

A figura mostra que os neurotransmissores acetilcolina e glutamato influenciam diretamente o metabolismo do cálcio (Ca²⁺) no neurônio, regulando sua entrada e liberação no citoplasma.

A acetilcolina ativa os receptores muscarínicos M1 acoplados à proteína G. Isso leva à ativação da fosfolipase C (PLC), que converte PtdIns4,5P₂ em DAG e IP₃ (inositol trifosfato). O IP₃ se liga ao seu receptor (InsP₃R) no retículo endoplasmático (ER), promovendo a liberação de Ca²⁺ armazenado no citoplasma. Isso pode ativar sinais intracelulares associados à plasticidade sináptica e neuroproteção.

O glutamato ativa dois tipos de receptores:

  1. mGluR5 (metabotrópico) → Também ativa a via PLC/IP₃, aumentando a liberação de Ca²⁺ do ER.

  2. NMDAR (ionotrópico NMDA) → Permite a entrada direta de Ca²⁺ no neurônio quando ativado.

Esse influxo de Ca²⁺ via NMDAR é fundamental para processos como plasticidade sináptica e memória, mas o excesso pode levar à excitotoxicidade, contribuindo para neurodegeneração e depressão.

Disfunção na homeostase do cálcio:

Quando a homeostase do cálcio é alterada, ocorre ativação exacerbada dos receptores NMDA e canais de cálcio, resultando em toxicidade neuronal. O excesso de Ca²⁺ no citoplasma, liberado do retículo endoplasmático (ER) e canais de cálcio (NMDAR, L-type CaV1.2), pode levar ao estresse oxidativo (produção de H₂O₂ e O₂⁻) e disfunção mitocondrial. Esse desequilíbrio está associado à fisiopatologia da depressão.

Regulação pelo Bcl-2 e Lítio (Li⁺): O Bcl-2 e o Lítio ajudam a modular os níveis de Ca²⁺, reduzindo sua liberação do ER. Isso pode ter um efeito neuroprotetor e antidepressivo. Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) é uma proteína antiapoptótica que regula a sobrevivência celular, inibindo a morte celular programada (apoptose). Ela desempenha um papel essencial na manutenção da homeostase celular, especialmente em células do sistema nervoso e imunológico. Modula os níveis de Ca²⁺ no retículo endoplasmático (ER), evitando a sobrecarga de cálcio no citoplasma e na mitocôndria. O lítio aumenta a expressão de Bcl-2, promovendo neuroproteção. Aguns antideressivos fazem o mesmo, assim como a reposição de estrogênio em mulheres na menopausa. Compostos bioativos como resveratrol e curcumina também podem estimular a proteína intracelular Bcl-2. Por fim, atividade física aeróbica regular também pode aumentar Bcl-2, reduzindo o risco de depressão e neurodegeneração.

Efeito da vitamina D: A vitamina D regula a expressão de proteínas transportadoras de cálcio, como PMCA e NCX1, reduzindo os níveis intracelulares excessivos de Ca²⁺. Induz a expressão de Calbindina, uma proteína que sequestra Ca²⁺ e previne sua toxicidade. Ativa o fator de transcrição NRF-2, que estimula antioxidantes e reduz o estresse oxidativo. Pode influenciar indiretamente a expressão de Bcl-2.

Calbindina e controle dos níveis de cálcio

A calbindina é uma proteína ligadora de cálcio (Ca²⁺-binding protein) que regula os níveis intracelulares de Ca²⁺, evitando toxicidade neuronal. Ela desempenha um papel crucial na homeostase do cálcio e na neuroproteção, fatores importantes na fisiopatologia da depressão.

Níveis reduzidos de calbindina foram observados em regiões cerebrais associadas à regulação do humor, como hipocampo e córtex pré-frontal, em pacientes com depressão. Baixos níveis de calbindina aumentam a vulnerabilidade dos neurônios ao estresse oxidativo e apoptose, processos relacionados à neurodegeneração e sintomas depressivos. A vitamina D estimula a expressão de calbindina, o que pode ter efeitos protetores contra a depressão. A regulação hormonal também é importante e é fundamental avaliar os níveis não só de vitamina D, mas também estrogênio e hormônios da tireoide.

O exercício aeróbico (corrida, caminhada, ciclismo) aumenta fatores neurotróficos como BDNF, que pode indiretamente estimular a expressão da calbindina. Exercícios regulares ajudam a reduzir o estresse oxidativo e prevenir desequilíbrios de cálcio nos neurônios.

Alguns nutrientes e compostos bioativos podem influenciar a expressão da calbindina e a regulação do cálcio:

  • Magnésio (nozes, sementes, espinafre) → Atua como regulador da homeostase do cálcio.

  • Resveratrol (uva, vinho tinto) → Possui efeito neuroprotetor e pode influenciar proteínas ligantes de cálcio.

  • Curcumina (cúrcuma) → Estimula vias antioxidantes que regulam o metabolismo do cálcio.

  • Ômega-3 (DHA/EPA) (peixes, linhaça) → Reduz inflamação e melhora a função neuronal, podendo afetar a homeostase do cálcio.

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Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/
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Glutamato, TEA e TDAH

O glutamato é um neurotransmissor excitatório fundamental no cérebro, que desempenha um papel importante em várias funções cognitivas, como aprendizagem e memória. Em excesso, contribui para a neuroinflamação.

A imagem abaixo descreve a relação entre glutamato (Glu) e neuroinflamação, destacando como processos inflamatórios alteram sua homeostase e levam à excitotoxicidade. Aqui está uma análise detalhada das causas e consequências dessa ligação.

Causas da Ligação entre Glutamato e Neuroinflamação

  1. Ativação da Microglia e Macrófagos: Citocinas inflamatórias (IFNs, IL-1β, TNF) ativam a microglia, promovendo a liberação de espécies reativas de oxigênio (ROS) e nitrogênio (RNS), que intensificam a inflamação. Aumento da IDO (indoleamina 2,3-dioxigenase) converte triptofano em quinurenina (QUIN), um agonista dos receptores NMDAR.

  2. Disfunção dos Astrócitos: A inflamação reduz a expressão do transportador EAAT2, responsável pela recaptação de glutamato. Com menor remoção do glutamato da fenda sináptica, sua concentração extracelular aumenta.

  3. Ação de QUIN nos Receptores NMDAR: QUIN ativa receptores NMDAR extrasinápticos, potencializando a excitotoxicidade. Isso leva ao influxo excessivo de cálcio nos neurônios, desencadeando danos celulares.

Consequências da Neuroinflamação e Excitotoxicidade pelo Glutamato

  1. Excitotoxicidade Neuronal: O excesso de glutamato e ativação dos receptores NMDAR provoca sobrecarga de cálcio nos neurônios. Isso leva à ativação de cascatas apoptóticas, estresse oxidativo e danos mitocondriais.

  2. Redução do Fator Neurotrófico (BDNF): A inflamação reduz a produção de BDNF, essencial para a plasticidade e sobrevivência neuronal. Menos BDNF piora os déficits sinápticos e cognitivos.

  3. Disfunção Cognitiva e Doenças Neurológicas: A excitotoxicidade contribui para doenças como Alzheimer, Parkinson e esclerose múltipla. Também está associada a transtornos psiquiátricos, como depressão e esquizofrenia.

TEA e Glutamato:

Estudos sugerem que há uma disfunção na regulação do glutamato no cérebro de pessoas com TEA. Um número de pesquisas indica que o glutamato pode estar em níveis elevados, o que poderia contribuir para a hiperexcitabilidade neuronal, que é uma característica observada em algumas pessoas com TEA. Essa alteração no sistema glutamatérgico pode afetar processos de comunicação entre os neurônios e, por consequência, influenciar comportamentos, interações sociais e habilidades cognitivas.

TDAH e Glutamato:

Em relação ao TDAH, a pesquisa também sugere que há uma relação entre níveis de glutamato e o desenvolvimento desse transtorno. Alguns estudos indicam que pode haver um desequilíbrio no metabolismo do glutamato, com níveis elevados em algumas áreas do cérebro e redução em outras. Isso poderia afetar a regulação da atenção e do comportamento impulsivo, características centrais do TDAH. Porém, como o TDAH é um transtorno multifatorial, com muitos fatores envolvidos, o glutamato seria apenas uma peça do quebra-cabeça.

Glutamato na Dieta:

O glutamato monosódico (MSG), um aditivo alimentar, é frequentemente citado em discussões sobre efeitos adversos em saúde, embora a maioria dos estudos científicos não tenha mostrado uma ligação direta entre o consumo de MSG e condições como TEA ou TDAH. No entanto, algumas pessoas sensíveis ao MSG podem relatar sintomas como dores de cabeça, mas esses efeitos são raros e ainda são motivo de debate.

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Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/
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Inflamação e depressão: causas, mecanismos e consequências

A inflamação cerebral pode ser desencadeada por diferentes fatores, incluindo:

  1. Infecções: Vírus, bactérias ou fungos podem ativar a microglia e promover a liberação de citocinas inflamatórias. Exemplos: meningite, encefalite, infecção sistêmica.

  2. Doenças autoimunes: Condições como esclerose múltipla e lúpus podem gerar inflamação crônica no sistema nervoso central.

  3. Estresse crônico: Aumento do cortisol e ativação da resposta imune levam à inflamação sistêmica e cerebral.

  4. Doenças metabólicas e inflamatórias sistêmicas: Diabetes tipo 2, obesidade e síndrome metabólica aumentam a inflamação, afetando a função cerebral.

  5. Envelhecimento

    O envelhecimento está associado a um estado inflamatório crônico de baixo grau ("inflammaging"), que prejudica o metabolismo neuronal.

  6. Exposição a toxinas ou poluentes: Poluentes do ar, pesticidas e metais pesados ativam a microglia e aumentam a inflamação.

A imagem a seguir demonstra o impacto da inflamação no metabolismo de neurotransmissores como serotonina (5-HT), dopamina (DA) e noradrenalina (NE). Esse processo pode ser desencadeado por diversas causas e levar a várias consequências.

Como a ativação da micróglia afeta o cérebro?

  • Ativação da resposta inflamatória: microglia ou macrófagos liberam citocinas inflamatórias, como IFNs, IL-1β e TNF. Essas citocinas aumentam a atividade da indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO), que converte triptofano em quinurenina.

  • Redução dos precursores de neurotransmissores: o aumento da via da quinurenina reduz a disponibilidade de triptofano e/ou tirosina. Como esses aminoácidos são precursores essenciais para a síntese de serotonina e dopamina, sua diminuição prejudica a produção desses neurotransmissores.

  • Danos à síntese de neurotransmissores: a conversão de BH4 (tetrahidrobiopterina) em BH2 é aumentada. BH4 é um cofator essencial para as enzimas triptofano hidroxilase (TPH) e tirosina hidroxilase (TH), responsáveis pela síntese de serotonina e dopamina. A diminuição de BH4 prejudica ainda mais essa síntese. Polimorfismos genéticos (como MTHFR) e carências nutricionais (como B9 e B12) agravam o problema.

  • Aumento da recaptação e redução da neurotransmissão: o estresse inflamatório ativa a p38 MAPK, que aumenta a expressão de transportadores de recaptação de neurotransmissores (SERT, DAT e NET). Isso resulta em menor disponibilidade de serotonina, dopamina e noradrenalina na fenda sináptica, contribuindo para sintomas de depressão e fadiga.

Consequências da neuroinflamação

  • Alterações de humor

  • Sintomas depressivos e anedonia

  • Déficits cognitivos

  • Fadiga e falta de motivação

  • Sintomas de TDAH

  • Aumento do risco de doenças neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson, esclerose múltipla)

Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/
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