Desordens do ciclo da ureia

As desordens do ciclo da ureia são um grupo de distúrbios genéticos raros que afetam o metabolismo do nitrogênio no corpo. O ciclo da ureia, também conhecido como ciclo da ornitina, é responsável por eliminar o excesso de nitrogênio proveniente da quebra de proteínas na forma de ureia, que é excretada pela urina. Quando há uma falha nesse ciclo, ocorre um acúmulo de amônia no sangue (hiperamonemia), o que pode ser tóxico para o cérebro e outros órgãos.

Blair, Cremer, & Tchan, 2014

Principais Deficiências do Ciclo da Ureia

As doenças do ciclo da ureia são causadas por mutações em genes que codificam enzimas envolvidas nesse processo. As principais são:

1. Deficiência de ornitina transcarbamilase (OTC) – A forma mais comum, ligada ao cromossomo X.

2. Deficiência de carbamoil-fosfato sintetase 1 (CPS1).

3. Deficiência de ornitina translocase (HHH síndrome).

4. Deficiência de argininosuccinato sintetase (ASS1) – Causa a citrulinemia tipo I.

5. Deficiência de argininosuccinato liase (ASL) – Leva à acidúria argininosuccínica.

6. Deficiência de arginase (ARG1) – Resulta na hiperargininemia.

Sintomas

Os sintomas variam conforme a gravidade da deficiência enzimática. Em recém-nascidos, os sinais mais graves incluem:

• Letargia

• Vômitos

• Hipotonia (fraqueza muscular)

• Convulsões

• Coma (nos casos mais graves)

Em crianças e adultos, os sintomas podem ser mais sutis e intermitentes, como:

• Episódios de confusão mental

• Dificuldade de concentração

• Alterações do comportamento

• Vômitos frequentes

• Ataxia (dificuldade de coordenação motora)

Diagnóstico

O diagnóstico envolve exames laboratoriais para medir:

• Níveis elevados de amônia no sangue (hiperamonemia).

• Análises de aminoácidos no plasma.

• Testes genéticos para identificar a mutação específica.

Tratamento

O tratamento tem como objetivo reduzir os níveis de amônia no sangue e pode incluir:

• Dieta com restrição de proteínas para reduzir a produção de nitrogênio.

• Medicamentos como benzoato de sódio e fenilbutirato de sódio, que ajudam a eliminar o excesso de nitrogênio.

• Diálise em casos de hiperamonemia grave.

• Transplante de fígado em casos severos, pois o fígado é o órgão responsável pelo ciclo da ureia.

Prognóstico

O prognóstico depende da gravidade da doença e da rapidez com que é diagnosticada e tratada. Casos não tratados podem levar a danos neurológicos permanentes ou até mesmo à morte.

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Neurometabolômica

Neurometabolômica é o estudo de metabólitos no cérebro e no sistema nervoso, usando técnicas como espectrometria de massa (MS) e espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) para analisar alterações bioquímicas. É usada em pesquisas de doenças neurológicas, diagnósticos e monitoramento terapêutico.

Testes comuns em neurometabolômica

• Espectroscopia de ressonância magnética (MRS)

Mede metabólitos cerebrais in vivo (por exemplo, N-acetilaspartato, creatina, colina, lactato). Usado para diagnosticar condições como gliomas, esclerose múltipla e distúrbios mitocondriais.

• Cromatografia líquida-espectrometria de massa (LC-MS)

Detecta uma ampla gama de metabólitos no líquido cefalorraquidiano (LCR), plasma ou tecido cerebral. Identifica assinaturas metabólicas de doenças como Alzheimer ou Parkinson.

• Cromatografia gasosa-espectrometria de massa (GC-MS)

Analisa metabólitos voláteis e de baixo peso molecular (por exemplo, ácidos orgânicos em distúrbios metabólicos). Rastreia marcadores metabólicos específicos em doenças neurometabólicas (por exemplo, distúrbios de aminoácidos, deficiências de neurotransmissores).

Interpretação do teste urinário neurometabolômico

Os testes neurometabolômicos urinários analisam metabólitos relacionados à função cerebral, metabolismo de neurotransmissores e distúrbios neurológicos. Esses testes são comumente usados ​​para rastrear erros inatos do metabolismo (IEM), disfunção mitocondrial e condições neuropsiquiátricas.

Aplicações Clínicas da Neurometabolômica Urinária

1. Diagnóstico Precoce de Distúrbios Neurometabólicos (por exemplo, acidemias orgânicas, deficiências de neurotransmissores).

2. Monitoramento da Progressão da Doença em distúrbios mitocondriais e neurodegenerativos.

3. Avaliação da Resposta à Terapia, como suplementação de precursores de neurotransmissores.

Principais metabólitos estudados:

1. Ácidos orgânicos (via GC-MS):

Homovalínico (HVA) Alto - interpretação:

• Possível indicativo de aumento da atividade dopaminérgica.

• Pode ser observado em:

  • Neuroblastomas (tumores originados em células do sistema nervoso).

  • Doença de Parkinson (aumento na liberação de dopamina).

  • Distúrbios psiquiátricos, como psicose ou esquizofrenia.

Objetivos nutricionais: controle da inflamação, uso de antioxidantes (vitamina C, E, selênio) para combater o estresse oxidativo. Alimentos como frutas vermelhas, nozes, sementes e vegetais de folhas verde escuras. Ácidos graxos ômega-3 para reduzir inflamação e promover saúde cerebral. Ajustar complexo B para a produção de neurotransmissores. Aprenda mais em https://t21.video

Homovanílico (HVA) Baixo

• Possível indicativo de diminuição da atividade dopaminérgica.

• Pode ser encontrado em:

  • Doenças neurodegenerativas (como Parkinson e Alzheimer).

  • Transtornos psiquiátricos, como depressão ou esquizofrenia. Também pode estar associado ao TDAH, apatia, declínio cognitivo.

Objetivos nutricionais: aumentar a disponibilidade de precursores de dopamina. Garantir bons níveis de tirosina, antioxidantes, ômega-3. Uso de adaptógenos (ashwagandha, rhodiola), magnésio, ômega-3, vitamina B2 , tirosina, precursores de L-DOPA, ferro, folato, vitamina B6.

Ácido Vanilmandélico (VMA) Alto

• Possível indicativo de aumento das catecolaminas, geralmente relacionado a tumores que produzem catecolaminas em excesso.

• Comumente elevado em:

  • Feocromocitoma (tumor das glândulas suprarrenais que libera catecolaminas).

  • Neuroblastoma (tumor neuroendócrino que também pode liberar catecolaminas).

  • Hiperatividade do sistema nervoso simpático, como em situações de estresse extremo.

Estratégias: redução do estresse, alimentos antiinflamatórios (cúrcuma, gengibre, alho), alimentos ricos em magnésio (efeito relaxante), comjo amêndoas, espinafre, abacate e semente de abóbora. Vitaminas antioxidantes para neutralizar o estresse oxidativo induzido pelo excesso de catecolaminas.

VMA Baixo

• Possível indicativo de baixa produção de catecolaminas.

• Pode ser observado em:

  • Diminuição da atividade do sistema simpático.

  • Insuficiência adrenal ou em condições de baixa atividade das glândulas suprarrenais.

• ↑ Lactato e Piruvato → Disfunção mitocondrial (por exemplo, síndrome de Leigh) e estresse oxidativo

Observada em fadiga crônica, confusão mental, depressão

Suporte nutricional: CoQ10, ácido alfa-lipóico, vitaminas B (B1, B2, B3, B5), magnésio

• ↑ Ácido beta-hidroxiisovalérico: o exame abaixo está normal. Pode estar aumentado em casos de cetoacidose, jejum ou dieta cetogênica. Também pode aumentar nos distúrbios do metabolismo da leucina.

Níveis baixos são mais comum em deficiência de aminoácidos essenciais ou déficit energético geral. Suplementar aminoácidos de cadeia ramificada ou aumentar na dieta carnes, ovos, laticínios e leguminosas.

• ↑ 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG) → Marcador de dano ao DNA que resulta da oxidação da base guanina. Pode ocorrer devido a inflamação crônica, radiação, poluição, tabagismo, dieta inadequada, envelhecimento mais acelerado. Níveis persistentemente aumentados associam-se a maior risco de câncer, doenças cardiovasculares e neurodegenerativas. Aumentar a ingestão de antioxidantes (vitamina C, E, glutationa, polifenóis) e reduzir inflamação torna-se fundamental. Níveis normais ou baixos (como no exame abaixo) indicam baixo estresse oxidativo e boa saúde celular.

2. Metabólitos neurotransmissores

• Ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA): principal metabólito da serotonina e sua concentração na urina ou no sangue pode fornecer informações sobre o metabolismo da serotonina no organismo.

→ Aumento de 5-HIAA: levado em tumores neuroendócrinos secretores de serotonina (por exemplo, síndrome carcinoide), em dietas ricas em serotonina e uso de medicamentos como inibidores de recaptação de serotonina, metoclopramida ou suplementos como L-triptofano.

• ↓ de Ácido 5-Hidroxiindolacético (5-HIAA) → Indica baixo metabolismo de serotonina ou uso de inibidores de monoamina oxidase (MAO). Associado à depressão, ansiedade, distúrbios do sono. Pode indicar deficiência de cofatores enzimáticos como B2, B6, ferro, magnésio.

  Suporte nutricional: Otimizar ingestão de triptofano (peru, ovos, queijos, amêndoa, sementes de abóbora), suplementar cofatores, tratar disbiose para otimizar absorção intestinal.

• ↑ Fenilpiruvato e Fenilacetato: Os ácidos fenilpirúvico e fenilacético são metabólitos derivados da fenilalanina, um aminoácido essencial. Alterações nesses compostos no exame metabolômico podem indicar desbalanços no metabolismo da fenilalanina e sua conversão para tirosina.

→ Aumento indica Fenilcetonúria (PKU), doença causada pela deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase (PAH), levando acúmulo de fenilalanina e seus metabólitos (fenilpiruvato, fenilacetato, fenilactato). Também pode indicar deficiência de cofatores como tetraidrobiopterina (BH4), ferro e vitamina C ou disfunção hepática.

→ Diminuição indica deficiência de fenilalanina, aumento do metabolismo de fenilalanina para tirosina. Adequar proteína na dieta.

3. Metabolismo de purina e pirimidina

• ↑ Ácido úrico

→ Síndrome de Lesch-Nyhan (distúrbio do metabolismo da purina).

• ↓ Ácido Úrico

→ Xantinúria (deficiência de xantina oxidase).

4. Marcadores Específicos de Doenças

• ↑ Ácido Metilmalônico (MMA)

→ Acidemia Metilmalônica (distúrbio do metabolismo da B12).

• ↑ Ácido Orótico

→ Distúrbios do ciclo da ureia (por exemplo, deficiência de ornitina transcarbamilase).

• ↑ Ácido Glutárico

→ Acidemia Glutárica tipo I (distúrbio do metabolismo da lisina).

5. Metabólitos do intestino-cérebro (influência do microbioma)

• ↑ D-lactato → Disbiose, saúde intestinal precária

Associada à confusão mental, ansiedade, instabilidade de humor

Suporte nutricional: probióticos, prebióticos, fibras

• ↑ Indican e Skatol → Fermentação de proteínas, disbiose intestinal

Observada em neuroinflamação, comprometimento cognitivo

Suporte nutricional: enzimas digestivas, fibras, alimentos fermentados

6. Aminoácido Metabolismo

• ↑ Proporção de ácido quinolínico (QA) / ↓ Ácido quinurênico (KA). Ácido quinolínico aumentado é um marcador de neuroinflamação.

Desequilíbrio leva à neurotoxicidade, depressão, ansiedade

Suporte nutricional: niacina (B3), curcumina, EPA/DHA

• ↓ N-acetilaspartato (NAA) → Disfunção neuronal

Observado em declínio cognitivo, esquizofrenia

Suporte nutricional: acetil-L-carnitina, colina, ômega-3

Aplicações clínicas em psiquiatria e neurologia nutricional

• Planos de nutrição personalizados com base em desequilíbrios metabólicos

• Suplementação direcionada para suporte de neurotransmissores

• Otimização do eixo intestino-cérebro por meio de dieta e probióticos

• Redução da neuroinflamação com antioxidantes e polifenóis

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Assinatura metabolômica no Alzheimer

As assinaturas metabólicas desempenham um papel significativo na compreensão da doença de Alzheimer (DA), fornecendo informações sobre os mecanismos da doença, potenciais biomarcadores e alvos terapêuticos. A assinatura metabolômica no Alzheimer refere-se ao conjunto de alterações nos metabólitos presentes em fluidos biológicos (como sangue, líquido e urina) que estão associados à progressão da doença de Alzheimer (DA). A metabolômica, que estuda esses metabólitos, pode ajudar na identificação de biomarcadores precoces, diferenciação de subtipos da doença e monitoramento da resposta a tratamentos.

Um estudo construiu redes metabólicas específicas para sexo e genótipo APOE usando amostras de soro de pacientes com DA. Esta pesquisa destacou assinaturas metabólicas únicas que poderiam servir como biomarcadores específicos do paciente preditivos da função cognitiva e do estado da doença, observando particularmente uma mudança em direção a um perfil focado na fosfatidilcolina em portadores de APOE ɛ4 [1].

Outro estudo identificou alterações metabólicas baseadas no sangue em pacientes com DA, revelando 26 metabólitos expressos diferencialmente. Esses metabólitos melhoraram o desempenho da classificação de variáveis ​​clínicas, sugerindo seu potencial como biomarcadores precoces para DA [2].

Pesquisas em cérebros humanos post-mortem identificaram assinaturas metabólicas associadas à progressão neurodegenerativa em regiões cerebrais específicas, indicando que alterações metabólicas podem estar correlacionadas com a gravidade e progressão da DA [3].

Um estudo discutiu o papel dos BCAAs na DA, observando que níveis mais baixos de valina plasmática estão correlacionados com declínio cognitivo acelerado. Isso sugere que o metabolismo dos BCAAs pode ser um fator significativo no desenvolvimento e progressão da DA [4].

Uma meta-análise destacou que as alterações metabólicas ligadas à neuroinflamação, ao estresse oxidativo e à disfunção mitocondrial são cruciais na fisiopatologia do comprometimento cognitivo leve e da DA, enfatizando a necessidade de uma exploração mais aprofundada dessas alterações metabólicas [5].

Liu et al., 2024

Além das alterações acima, pesquisas também demonstram alterações relevantes nos seguintes grupos de metabólitos urinários:

• Metabolismo energético:

  • Redução de metabólitos associados ao ciclo do ácido tricarboxílico (TCA), como citrato e succinato, disfunção mitocondrial.

  • Diminuição de corpos cetônicos (β-hidroxibutirato), que podem ser uma fonte alternativa de energia quando o metabolismo da glicose está comprometido.

• Metabolismo lipídico:

  • Redução de fosfatidilcololinas e esfingolipídeos, essencial para a integridade das membranas celulares e comunicação neuronal.

  • Alterações nos níveis de ácidos graxos de cadeia longa e oxidantes lipídicos, diminuindo o estresse oxidativo e a inflamação.

• Neurotransmissão

  • Alterações nos níveis de glutamato e GABA, ajudando desbalanço na neurotransmissão excitatória e inibitória.

  • Redução de metabólitos do triptofano e da serotonina, associados a sintomas depressivos na DA.

• Metabolismo dos aminoácidos

  • Aumento de homocisteína, associado ao estresse oxidativo e risco de neurodegeneração.

  • Alterações em fenilalanina e tirosina, ligadas à via dopaminérgica e ao comprometimento cognitivo.

• Marcadores de inflamação e estresse oxidativo

  • Aumento de metabólitos associados à ativação da microglia, como quinurenina.

  • Desequilíbrio no metabolismo da glutação, indicando maior vulnerabilidade ao estresse oxidativo.

• Metabólitos bacterianos intestinais

Kurbatova et al., 2020

O conhecimento dos biomarcadores permite o desenvolvimento de intervenções terapêuticas baseadas no metabolismo, como dieta cetogênica ou suplementação de metabólitos protetores.

A metabolômica tem grande potencial para revolucionar o diagnóstico e tratamento do Alzheimer, oferecendo um perfil bioquímico detalhado da progressão da doença. 🚀

References:

1) R Chang et al. Predictive metabolic networks reveal sex- and APOE genotype-specific metabolic signatures and drivers for precision medicine in Alzheimer's disease. Alzheimer's & dementia : the journal of the Alzheimer's Association (2022). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35481667/

2) FA de Leeuw et al. Blood-based metabolic signatures in Alzheimer's disease. Alzheimer's & dementia (Amsterdam, Netherlands) (2017). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28951883/

3) M Ambeskovic et al. Metabolomic Signatures of Alzheimer's Disease Indicate Brain Region-Specific Neurodegenerative Progression. International journal of molecular sciences (2023). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37834217/

4) B Polis et al. Role of the metabolism of branched-chain amino acids in the development of Alzheimer's disease and other metabolic disorders. Neural regeneration research (2020). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31997805/

5) T Song et al. Mitochondrial dysfunction, oxidative stress, neuroinflammation, and metabolic alterations in the progression of Alzheimer's disease: A meta-analysis of in vivo magnetic resonance spectroscopy studies. Ageing research reviews (2021). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34751136/

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