Feedback negativo do ciclo do folato

O feedback negativo do ciclo do folato é um mecanismo de autorregulação que mantém o equilíbrio dos metabólitos essenciais para a síntese de DNA, RNA e metilação de biomoléculas. Esse controle ocorre principalmente por meio da regulação enzimática e da disponibilidade de cofatores.

Mecanismo de Feedback Negativo no Ciclo do Folato

1. Regulação da diidrofolato redutase (DHFR)

• A DHFR converte dihidrofolato (DHF) em tetrahidrofolato (THF), um passo essencial para a reciclagem do folato.

• Quando há acúmulo de tetrahidrofolato (THF) e seus derivados, ocorre inibição por feedback sobre a DHFR, reduzindo a produção de THF extra e equilibrando o ciclo.

• Importância clínica: O metotrexato inibe a DHFR, bloqueando esse ciclo e impedindo a síntese de DNA em células proliferativas.

2. Regulação da timidilato sintase (TS)

• A TS converte dUMP (desoxiuridina monofosfato) em dTMP (desoxitimidina monofosfato), um nucleotídeo essencial para a replicação do DNA.

• Quando há excesso de dTMP ou nucleotídeos de purina, ocorre feedback negativo, reduzindo a atividade da TS e economizando folato.

• Importância clínica: O 5-fluorouracil (5-FU) bloqueia essa enzima, impedindo a replicação do DNA em células cancerígenas.

3. Regulação da metionina sintase e da armadilha do folato

• A metionina sintase converte homocisteína em metionina, regenerando tetrahidrofolato (THF) a partir de 5-metiltetrahidrofolato (5-methyl-THF).

• Se houver deficiência de vitamina B12, essa reação fica bloqueada, causando a armadilha do folato(acúmulo de 5-methyl-THF e falta de outras formas ativas do folato).

• Importância clínica: Essa deficiência pode levar a anemia megaloblástica e hiperhomocisteinemia, aumentando o risco cardiovascular.

4. Regulação pelo acúmulo de S-adenosilmetionina (SAM)

• O ciclo do folato está intimamente ligado ao ciclo da metionina.

• Quando há excesso de S-adenosilmetionina (SAM), ocorre inibição da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR), reduzindo a conversão de 5,10-methylene-THF em 5-methyl-THF.

• Isso impede a conversão excessiva de homocisteína em metionina, mantendo o equilíbrio das reações de metilação.

Fernández-Villa, Aguilar, & Rojo, 2019

Resumo da Regulação do Ciclo do Folato

✅ Níveis adequados de folato → Reações equilibradas
⚠️ Excesso de THF ou SAM → Inibição enzimática (feedback negativo)
❌ Deficiência de B12 → Armadilha do folato e anemia megaloblástica

O controle por feedback negativo evita desperdício de folato e mantém a homeostase celular. Esse equilíbrio é fundamental para processos como divisão celular e metilação do DNA.

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Deficiência de Folato: Diagnóstico, Causas e Consequências

O folato (vitamina B9) é essencial para a síntese de DNA, RNA, metabolismo de aminoácidos e metilação de biomoléculas. Sua deficiência pode levar a anemia megaloblástica, distúrbios neurológicos e complicações na gravidez. A recomendação de folato (RDA) e a dose máxima (suplementação) variam de acordo com a faixa etária:

Abaixo estão algumas fontes de folato com a quantidade de folato por 100g do alimento:

1. Fígado de boi: 290 mcg

2. Feijão (cozido): 180 mcg

3. Grão-de-bico (cozido): 172 mcg

4. Espinafre (cozido): 194 mcg

5. Aspargos (cozidos): 149 mcg

6. Couve (cozida): 141 mcg

7. Brócolis (cozidos): 108 mcg

8. Alface (crua): 136 mcg

9. Abacate: 81 mcg

10. Laranja: 30 mcg

11. Beterraba: 109 mcg

12. Amendoim: 160 mcg

13. Sementes de girassol: 237 mcg

14. Morangos: 24 mcg

1. Diagnóstico da Deficiência de Folato

Exames Laboratoriais

✅ Níveis séricos de folato

• Valor normal: > 4 ng/mL

• Deficiência: < 2 ng/mL

✅ Níveis de folato eritrocitário (mais preciso para reservas de longo prazo)

• Deficiência: < 150 ng/mL

✅ Homocisteína plasmática

• Aumento na deficiência de folato ou vitamina B12

• Se B12 normal e homocisteína alta → sugere deficiência de folato

✅ Ácido metilmalônico (MMA)

• Normal na deficiência de folato

• Aumentado na deficiência de B12, ajudando a diferenciar as duas

✅ Hemograma

• Anemia megaloblástica (VCM > 100 fL, macrócitos e neutrófilos hipersegmentados)

• Leucopenia e trombocitopenia em casos graves

2. Causas da Deficiência de Folato

Baixa ingestão alimentar

• Dieta pobre em vegetais folhosos, frutas cítricas, leguminosas e fígado

• Alcoolismo crônico

Má absorção intestinal

• Doença celíaca

• Síndrome do intestino curto

• Doença de Crohn

Aumento da demanda

• Gravidez e lactação

• Anemia hemolítica

• Doenças inflamatórias crônicas

Interferência medicamentosa

• Metotrexato (inibe DHFR)

• Trimetoprima e pirimetamina (antibióticos que bloqueiam o metabolismo do folato)

• Anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, que aumentam metabolismo hepático do folato)

Defeitos genéticos

• Mutação MTHFR (reduz conversão de 5,10-methylene-THF em 5-methyl-THF, afetando a metilação e aumentando a homocisteína)

3. Consequências da Deficiência de Folato

1. Anemia Megaloblástica

• Diminuição da síntese de DNA → glóbulos vermelhos grandes e imaturos (VCM elevado)

• Sintomas: fadiga, palidez, taquicardia, falta de ar

2. Distúrbios Neurológicos

• Déficit cognitivo, depressão e neuropatia

• Diferença para deficiência de B12: folato não causa degeneração da medula espinhal

3. Hiperhomocisteinemia e Risco Cardiovascular

• Homocisteína alta → inflamação vascular e trombose

• Aumenta risco de AVC e infarto

4. Complicações na Gravidez

• Defeitos do tubo neural (DTN), como espinha bífida e anencefalia

• Baixo peso ao nascer e parto prematuro

4. Tratamento e Prevenção

✅ Suplementação de ácido fólico

• 400 mcg/dia para adultos

• 600 mcg/dia na gravidez (prevenção de DTN)

✅ Correção da causa subjacente

• Melhorar dieta

• Tratar doenças intestinais

• Ajustar medicações que interferem no folato

Cuidado com a suplementação excessiva. Falo sobre o tema neste outro artigo.

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Acido fólico em excesso

O folato (vitamina B9) é essencial para diversas funções do organismo, especialmente relacionadas ao metabolismo celular, síntese de DNA e formação de células sanguíneas. Aqui estão alguns dos principais motivos pelos quais essa vitamina é tão importante:

1. Síntese e Reparação do DNA

• O folato é crucial para a produção e reparo do DNA e RNA, sendo essencial para o crescimento e a divisão celular.

• Isso o torna particularmente importante durante períodos de rápido crescimento, como a gestação e a infância.

2. Desenvolvimento Fetal e Prevenção de Defeitos do Tubo Neural

• Durante a gestação, a deficiência de folato pode causar defeitos no fechamento do tubo neural, como espinha bífida e anencefalia.

• Por isso, a suplementação com ácido fólico (forma sintética do folato) é recomendada para gestantes no período periconcepcional.

3. Formação de Glóbulos Vermelhos (Prevenção da Anemia Megaloblástica)

• O folato participa da produção de glóbulos vermelhos. Sua deficiência pode levar à anemia megaloblástica, caracterizada por células sanguíneas grandes e imaturas.

4. Metabolismo da Homocisteína e Saúde Cardiovascular

• O folato ajuda na conversão da homocisteína em metionina, prevenindo o acúmulo excessivo de homocisteína no sangue.

• Altos níveis de homocisteína estão associados a maior risco de doenças cardiovasculares.

5. Função do Sistema Nervoso e Saúde Mental

• O folato está envolvido na produção de neurotransmissores como serotonina e dopamina, impactando o humor e a função cerebral.

• Baixos níveis de folato estão associados a um maior risco de depressão e declínio cognitivo.

6. Sistema Imunológico e Metabolismo das Quinureninas

• O folato influencia o metabolismo do triptofano e a via das quinureninas, que desempenham um papel na regulação imunológica.

• Sua deficiência pode afetar a função das células imunológicas, reduzindo a capacidade do organismo de responder a infecções.

7. Prevenção de Câncer (Mas com Cautela)

• O folato pode ajudar na prevenção do câncer, pois participa da integridade do DNA e da regulação do crescimento celular.

• No entanto, altas doses de ácido fólico sintético podem favorecer a progressão de células pré-cancerosas, por isso a suplementação deve ser bem monitorada.

A suplementação com ácido fólico (AF) é recomendada em algumas condições para evitar a deficiência de folato, como para mulheres no período periconcepcional e durante a gestação. Existe uma dose recomendada (RDA) e uma dose máxima (UL) a partir da qual pode trazer riscos à saúde. O UL para adultos é de 1.000 mcg/dia (1 mg/dia):

Consequências da suplementação de B9 em alta dose

Atualmente, existe uma preocupação quanto ao consumo excessivo de AF pela população pelo uso de suplementos com altas doses dessa vitamina. As vitaminas B6 e B2 agem como cofatores no metabolismo de um carbono, e o uso de altas doses de AF pode influenciar o metabolismo de ambas vitaminas e, consequentemente, interferir em metabolismos importantes das quais elas participam, como a via das quinureninas, e no sistema imune.

Estudo avaliou os efeitos da intervenção diária com uma alta dose de AF sobre marcadores do estado das vitaminas do complexo B, e as consequências sobre os metabólitos da via das quinureninas e o sistema imune em adultos saudáveis.

Participaram 64 indivíduos saudáveis que tomaram 5 mg de AF por 90 dias. Coletas de sangue foram realizadas antes (baseline) e após 45 e 90 dias de intervenção para avaliação do status sérico de folato, B6, B12, B2, B1, B3, triptofano, quinurenina e metabólitos, proteína C-reativa ultrassensível (PCRus) e concentrações de interleucina (IL)-6, IL-8, IL-10, interferon gama (IFN-γ) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α).

Também foi analisada a expressão de RNAm de DHFR (dihidrofolato redutase), MTHFR (metilenotetrahidrofolato redutase), IL8, TNFA e IFNG emleucócitos mononucleares (PBMC) e o número de células T regulatórias (Treg).

Houve um grande aumento das concentrações de folato sérico após 45 e 90 dias de intervenção com AF. Não houve diferença nas concentrações de vitamina B12 antes e após a intervenção. As concentrações séricas de P5P (B6 na forma ativa) foram semelhantes antes e após a intervenção, entretanto, um aumento de piridoxal sérico foi observado após 45 e 90 dias, e de PA após 45 dias, quando comparado ao baseline.

Riboflavina e riboflavina e flavina mononucleotídeo (FMN) foram maiores após 45 e 90 dias em relação ao baseline. A tiamina sérica foi menor após 45 dias, e as concentrações de tiamina e tiamina monofosfato (TMP) foram maiores após 90 dias quando comparados aos períodos anteriores. Não houve diferença nas concentrações de vitamina B3 antes e após a intervenção. Dentre os metabólitos da via das quinureninas, apenas o ácido antranílico apresentou aumento após 45 e 90 dias, enquanto o ácido picolínico diminuiu após 90 dias.

PCRus, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-γ e TNF-α séricos foram semelhantes no baseline e após a intervenção. Um aumento da expressão de RNAm de DHFR (dihidrofolato redutase) e TNFA foi observado após, respectivamente, 90 dias e 45 e 90 dias de intervenção.

O aumento do ácido antranílico e a redução do ácido picolínico indicam uma modulação da via do triptofano, o que pode ter implicações para a síntese de NAD+ e para a função imunológica.

Apesar da ausência de alterações nos níveis séricos de citocinas inflamatórias (IL-6, IL-8, IL-10, IFN-γ e TNF-α), houve aumento da expressão do RNAm de TNFA, sugerindo um potencial efeito pró-inflamatório a nível molecular.

A redução do número de células T regulatórias (Treg) após 90 dias pode ter implicações para a regulação da resposta imunológica, potencialmente favorecendo um estado inflamatório.

O aumento da expressão do gene DHFR (dihidrofolato redutase) sugere uma adaptação ao alto suprimento de folato, possivelmente para manter a homeostase do metabolismo do folato.

O aumento da expressão do gene TNFA (fator de necrose tumoral alfa) pode indicar uma ativação da resposta inflamatória em longo prazo. O estudo sugere que o uso prolongado de altas doses de ácido fólico pode modificar o metabolismo de vitaminas do complexo B, afetar a via das quinureninas e influenciar a regulação do sistema imune.

Esses achados reforçam a necessidade de cautela na suplementação indiscriminada de ácido fólico. Precisa de ajuda? Marque aqui sua consulta de nutrição online.

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