Suplementos que inibem MAOB

A monoamina oxidase B (MAO-B) é uma enzima mitocondrial que degrada neurotransmissores como dopamina, feniletilamina e tiramina. Sua inibição pode ser benéfica no tratamento de doenças neurodegenerativas, como o Parkinson e o Alzheimer, pois aumenta os níveis de dopamina no cérebro.

Medicamentos inibidores da monoamina oxidase (IMAO) são usados no tratamento da depressão e de outros distúrbios neurológicos. Contudo, évidências sugerem que pacientes com depressão atípica respondem preferencialmente a IMAOs de produtos naturais (Chaurasiya et al, 2022).

Inibidores Naturais de MAO-B e Seus Mecanismos

Os compostos naturais inibem a MAO-B por diferentes mecanismos:

• Inibição competitiva: Ligam-se ao sítio ativo da enzima, impedindo a degradação de dopamina.

• Modulação alostérica: Alteram a estrutura da MAO-B, reduzindo sua atividade.

• Ação antioxidante: Protegem os neurotransmissores da degradação oxidativa indireta.

1. Inibição Competitiva (Ligam-se diretamente ao sítio ativo da MAO-B, impedindo sua ação)

• Huperzina A (derivada de Huperzia serrata) → Além de inibir a acetilcolinesterase, pode modular a MAO-B.

• Harmalina e Harmina (Peganum harmala, Ayahuasca) → Alcaloides betacarbolinas com forte ação inibitória sobre MAO-B.

• Epigalocatequina-galato (EGCG) (Chá verde) → Atua diretamente no sítio catalítico da MAO-B.

2. Modulação Alostérica (Alteram a estrutura da MAO-B, reduzindo sua atividade)

• Curcumina (Cúrcuma) → Se liga a regiões específicas da MAO-B, modificando sua conformação.

• Resveratrol (Vinho tinto, uvas) → Modula a atividade enzimática e protege os neurônios contra o estresse oxidativo.

• Ácidos graxos Ômega-3 (Óleo de peixe, linhaça) → Alteram a fluidez da membrana mitocondrial, influenciando a MAO-B.

• Rhodiola rosea → Contém rosavinas e salidrosídeos, que podem modular a MAO-B e aumentar a dopamina de forma indireta. Sua ação pode ser tanto moduladora alostérica quanto antioxidante.

3. Ação Antioxidante Indireta (Reduzem a degradação de neurotransmissores por combater o estresse oxidativo)

• Vitamina C (Ácido Ascórbico) → Neutraliza radicais livres que podem aumentar a atividade da MAO-B.

• Coenzima Q10 → Melhora a função mitocondrial e reduz a oxidação de dopamina.

• Astaxantina → Carotenoide potente que protege contra neuroinflamação e inibe a MAO-B de forma indireta.

• Bacopa monnieri → Contém bacosídeos, que atuam como antioxidantes e reduzem o estresse oxidativo na mitocôndria, indiretamente inibindo a MAO-B.

4. Compostos Sulfurados (Atuam reduzindo a expressão da MAO-B e o estresse oxidativo)

• Extrato de Alho (Alil-isotiocianato) → Contém compostos sulfurados que regulam a MAO-B.

• Sulforafano (Brócolis, Couve-flor) → Induz enzimas antioxidantes que podem modular a atividade da MAO-B.

Esses suplementos podem ser usados para modular a MAO-B e proteger contra doenças neurodegenerativas. Aprenda mais em https://t21.video

Chaurasiya ND, Leon F, Muhammad I, Tekwani BL. Natural Products Inhibitors of Monoamine Oxidases-Potential New Drug Leads for Neuroprotection, Neurological Disorders, and Neuroblastoma. Molecules. 2022 Jul 4;27(13):4297. doi: 10.3390/molecules27134297. PMID: 35807542; PMCID: PMC9268457.

A ferroptose na esclerose lateral amiotrófica

A ferroptose é um tipo de morte celular programada que está associada ao acúmulo de ferro intracelular e à peroxidação lipídica, levando ao colapso da integridade celular. Na esclerose lateral amiotrófica (ELA), que é uma doença neurodegenerativa progressiva, a ferroptose tem sido implicada como um mecanismo potencial envolvido na morte dos neurônios motores.

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é causada pela degeneração seletiva dos neurônios motores no cérebro e na medula espinhal; no entanto, a(s) via(s) primária(s) de morte celular que medeiam a morte do neurônio motor permanecem indefinidas.

Um estudo confirmou que a ferroptose, uma forma de morte celular regulada pelo ferro, é uma das mediadoras na ELA. A depleção de glutationa peroxidase 4 (GPX4), uma enzima antioxidante e repressora central da ferroptose é vista na medula espinhal post-mortem de pacientes com ELA esporádica e familiar.

A depleção de GPX4 também foi uma característica precoce e universal da medula espinhal e cérebros da superóxido dismutase mutase mutante transgênica 1 (SOD1G93A) em modelos de camundongos TDP-43 e C9orf72 de ALS. Quando há superexpressão de GPX4 a doença é retardada e, em camundongos, a função locomotora melhora. Isso é atribuído à redução da peroxidação lipídica atenuada e à preservação do neurônio motor (Wang et al., 2021).

Entendendo melhor

O ferro em excesso está envolvido em reações que aumentam o estresse oxidativo, a inflamação e a peroxidação lipídica.

1) Desequilíbrio no metabolismo do ferro: Estudos em modelos de ELA e pacientes mostraram alterações no metabolismo do ferro, incluindo:

• Aumento nos níveis de ferro nos neurônios motores.

• Redução das proteínas que regulam o transporte de ferro, como a ferritina e a transferrina.

• Depósitos anormais de ferro em áreas afetadas, como o córtex motor e a medula espinhal.

2) Estresse oxidativo: O estresse oxidativo é um dos principais fatores envolvidos na patogênese da ELA. O ferro, ao participar de reações de Fenton, pode gerar radicais livres altamente reativos que promovem danos às biomoléculas, como lipídios, proteínas e DNA.

Trojsi, Monsurrò, & Tedeschi, 2013

3) Peroxidação lipídica: O acúmulo de lipídios peroxidáveis, juntamente com o ferro, é um fator-chave na ferroptose. Na ELA, há evidências de aumento na peroxidação lipídica, exacerbando o dano neuronal.

Alessenko, Gutner, & Shupik, 2023

4) Genes e proteínas envolvidos:

• A proteína SOD1, frequentemente mutada em casos familiares de ELA, está associada ao aumento do estresse oxidativo, facilitando a ferroptose.

• Genes como GPX4 (glutationa peroxidase 4), que protegem contra a peroxidação lipídica, podem ser desregulados na ELA, favorecendo a ferroptose.

Hilton, White, & Crouch, 2015

Implicações Terapêuticas

A identificação da ferroptose como mecanismo relevante na ELA abre possibilidades para intervenções terapêuticas, como:

• Quelantes de ferro: Reduzem o acúmulo de ferro intracelular e, consequentemente, a geração de radicais livres. Ácido málico (de maçãs, uva, cerejas), ácido fítico (de nozes, leguminosas), polifenóis (do chá verde, café, cacau, frutas vermelhas, uvas), curcumina (açafrão da terra), clorofila (de espirulina e chlorella), quercetina (cebola, casca da maçã) e alimentos ricos em fibras ajudam a quelar naturalmente o ferro.

• Antioxidantes lipídicos: Compostos como vitamina E, vitamina A, carotenoides, coenzima Q10, polifenóis, NAC, ácido alfa lipóico, selênio, resveratrol, além de experimentos com ferrostatinas (ainda não disponíveis para uso humano) podem prevenir a peroxidação lipídica.

• Modulação de GPX4: O fortalecimento da atividade da GPX4 pode inibir a ferroptose, protegendo os neurônios motores. Suplementação com glutationa e dieta rica em enxofre (brócolis, couve, alho) para aumentar a síntese de glutationa são indicadas. Estuda-se também a regulação epigenética do gene com compostos que inibem HDAC ou moduladores de microRNAs específicos para aumentar a expressão do GPX4.

Pesquisas Atuais

Estudos continuam investigando os mecanismos específicos da ferroptose na ELA, incluindo como o ferro se acumula nos neurônios motores e como intervenções podem retardar a progressão da doença. Além disso, modelos pré-clínicos têm testado agentes que bloqueiam a ferroptose como potenciais terapias.

Outra estratégia é o uso da dieta cetogênica para aumento de beta hidroxibutirato (BHB). O BHB inibe HDAC. Esta inibição ajuda a deter inflamação, estresse oxidativo, apoptose neuronal, além de aumentar enxzimas antioxidantes.

Norwitz, Hu, & Clarke, 2019

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O que significa patognomônico?

"Patognomônico" é um termo médico usado para descrever um sinal ou sintoma que é específico e exclusivo de uma determinada doença. Ou seja, se um sinal ou sintoma é patognomônico, sua presença confirma de forma definitiva o diagnóstico de uma doença específica, já que não aparece em nenhuma outra condição.

Exemplos:

• Manchas de Koplik: São patognomônicas do sarampo.

• Cristais de Charcot-Leyden no escarro: São patognomônicos de doenças com eosinofilia, como a asma alérgica em certos casos.

• Sinal de alvo (ou lesão em alvo): É patognomônico do eritema multiforme.

• Nódulos em tecidos: Exames de imagem, como tomografia computadorizada e ressonância magnética, podem mostrar nódulos, com necrose visível e útil na identificação de diferentes neoplasias (tipos de câncer).

• Perda de definição: A ultrassonografia e a tomografia computadorizada frequentemente mostram alterações como perda de definição do sistema vascular intra-hepático ou fígado hipodenso em relação ao baço, sinais confiáveis de esteatose hepática.

No entanto, os sinais patognomônicos são relativamente raros, já que muitas doenças compartilham sinais e sintomas semelhantes.

Aplicação difícil na psiquiatria

O termo patognomônico é mais difícil de aplicar na psiquiatria porque os transtornos psiquiátricos raramente possuem sinais ou sintomas exclusivos que confirmem de forma definitiva um diagnóstico. Ao contrário de muitas doenças médicas (como infecções ou condições estruturais), os transtornos mentais são definidos por conjuntos de sintomas e critérios clínicos que frequentemente se sobrepõem entre diferentes condições. Aqui estão algumas razões específicas para essa dificuldade:

1. Sintomas compartilhados entre transtornos

Muitos sintomas psiquiátricos, como insônia, ansiedade, irritabilidade ou tristeza, podem ocorrer em diversos transtornos, como depressão, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno bipolar ou transtorno de estresse pós-traumático. Essa sobreposição dificulta encontrar algo que seja exclusivo a um transtorno específico.

2. Natureza subjetiva dos sintomas

Os diagnósticos psiquiátricos geralmente dependem de relatos subjetivos dos pacientes, em vez de sinais físicos objetivos. Isso pode dificultar a identificação de um marcador claro e único. Por exemplo, ideias de perseguição podem aparecer tanto na esquizofrenia quanto em um transtorno delirante ou até mesmo em certos episódios maníacos.

3. Fatores culturais e individuais

A forma como os sintomas se manifestam pode variar amplamente entre culturas, contextos e indivíduos, o que dificulta a generalização de um único sinal como patognomônico.

Exemplo: O conceito de "ouvir vozes" pode ser visto como um sintoma psicótico em algumas culturas, mas como uma experiência espiritual em outras culturas.

4. Critérios diagnósticos baseados em espectros

Muitas condições são atualmente vistas como parte de um espectro (exemplo: transtornos do espectro autista, transtornos do espectro bipolar), o que implica que não há uma linha clara entre o "normal" e o "patológico".

Michelini et al., 2024

5. Falta de marcadores biológicos definidos

Em outras áreas da medicina, testes laboratoriais ou de imagem podem ajudar a identificar condições específicas. Na psiquiatria, embora pesquisas em neurociência e genética estejam avançando, ainda não existem marcadores biológicos amplamente aceitos para diagnosticar a maioria dos transtornos mentais.

Exemplos Práticos:

• Alucinações auditivas: Embora sejam comuns na esquizofrenia, também podem ocorrer em transtornos de humor, uso de substâncias ou mesmo em condições neurológicas, como epilepsia do lobo temporal.

• Tristeza profunda: Um sintoma clássico da depressão, mas também pode aparecer no luto, no transtorno bipolar ou em uma resposta a estressores ambientais.

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