A ferroptose é um tipo de morte celular programada que está associada ao acúmulo de ferro intracelular e à peroxidação lipídica, levando ao colapso da integridade celular. Na esclerose lateral amiotrófica (ELA), que é uma doença neurodegenerativa progressiva, a ferroptose tem sido implicada como um mecanismo potencial envolvido na morte dos neurônios motores.
A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é causada pela degeneração seletiva dos neurônios motores no cérebro e na medula espinhal; no entanto, a(s) via(s) primária(s) de morte celular que medeiam a morte do neurônio motor permanecem indefinidas.
Um estudo confirmou que a ferroptose, uma forma de morte celular regulada pelo ferro, é uma das mediadoras na ELA. A depleção de glutationa peroxidase 4 (GPX4), uma enzima antioxidante e repressora central da ferroptose é vista na medula espinhal post-mortem de pacientes com ELA esporádica e familiar.
A depleção de GPX4 também foi uma característica precoce e universal da medula espinhal e cérebros da superóxido dismutase mutase mutante transgênica 1 (SOD1G93A) em modelos de camundongos TDP-43 e C9orf72 de ALS. Quando há superexpressão de GPX4 a doença é retardada e, em camundongos, a função locomotora melhora. Isso é atribuído à redução da peroxidação lipídica atenuada e à preservação do neurônio motor (Wang et al., 2021).
Entendendo melhor
O ferro em excesso está envolvido em reações que aumentam o estresse oxidativo, a inflamação e a peroxidação lipídica.
1) Desequilíbrio no metabolismo do ferro: Estudos em modelos de ELA e pacientes mostraram alterações no metabolismo do ferro, incluindo:
Aumento nos níveis de ferro nos neurônios motores.
Redução das proteínas que regulam o transporte de ferro, como a ferritina e a transferrina.
Depósitos anormais de ferro em áreas afetadas, como o córtex motor e a medula espinhal.
2) Estresse oxidativo: O estresse oxidativo é um dos principais fatores envolvidos na patogênese da ELA. O ferro, ao participar de reações de Fenton, pode gerar radicais livres altamente reativos que promovem danos às biomoléculas, como lipídios, proteínas e DNA.
3) Peroxidação lipídica: O acúmulo de lipídios peroxidáveis, juntamente com o ferro, é um fator-chave na ferroptose. Na ELA, há evidências de aumento na peroxidação lipídica, exacerbando o dano neuronal.
4) Genes e proteínas envolvidos:
A proteína SOD1, frequentemente mutada em casos familiares de ELA, está associada ao aumento do estresse oxidativo, facilitando a ferroptose.
Genes como GPX4 (glutationa peroxidase 4), que protegem contra a peroxidação lipídica, podem ser desregulados na ELA, favorecendo a ferroptose.
Implicações Terapêuticas
A identificação da ferroptose como mecanismo relevante na ELA abre possibilidades para intervenções terapêuticas, como:
Quelantes de ferro: Reduzem o acúmulo de ferro intracelular e, consequentemente, a geração de radicais livres. Ácido málico (de maçãs, uva, cerejas), ácido fítico (de nozes, leguminosas), polifenóis (do chá verde, café, cacau, frutas vermelhas, uvas), curcumina (açafrão da terra), clorofila (de espirulina e chlorella), quercetina (cebola, casca da maçã) e alimentos ricos em fibras ajudam a quelar naturalmente o ferro.
Antioxidantes lipídicos: Compostos como vitamina E, vitamina A, carotenoides, coenzima Q10, polifenóis, NAC, ácido alfa lipóico, selênio, resveratrol, além de experimentos com ferrostatinas (ainda não disponíveis para uso humano) podem prevenir a peroxidação lipídica.
Modulação de GPX4: O fortalecimento da atividade da GPX4 pode inibir a ferroptose, protegendo os neurônios motores. Suplementação com glutationa e dieta rica em enxofre (brócolis, couve, alho) para aumentar a síntese de glutationa são indicadas. Estuda-se também a regulação epigenética do gene com compostos que inibem HDAC ou moduladores de microRNAs específicos para aumentar a expressão do GPX4.
Pesquisas Atuais
Estudos continuam investigando os mecanismos específicos da ferroptose na ELA, incluindo como o ferro se acumula nos neurônios motores e como intervenções podem retardar a progressão da doença. Além disso, modelos pré-clínicos têm testado agentes que bloqueiam a ferroptose como potenciais terapias.
Outra estratégia é o uso da dieta cetogênica para aumento de beta hidroxibutirato (BHB). O BHB inibe HDAC. Esta inibição ajuda a deter inflamação, estresse oxidativo, apoptose neuronal, além de aumentar enxzimas antioxidantes.
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