Disrupção da barreira hematoencefálica na menopausa

A barreira hematoencefálica (BHE) é o material isolante entre as células cerebrais ou o líquido cefalorraquidiano (LCR) e o plasma e é composta principalmente por células endoteliais capilares com junções estreitas, a membrana basal endotelial e a placa do pé do astrócitos. Em condições normais, a BHE controla a permeabilidade seletiva entre os componentes do plasma e do tecido cerebral e desempenha um papel protetor no tecido cerebral. Em condições de envelhecimento ou patológicas, a integridade da estrutura da BHE muda, e substâncias periféricas entram no tecido cerebral, levando à disfunção das células cerebrais ou do LCR.

Estudos sobre mudanças na estrutura da BHE após uma diminuição nos níveis de estrogênio mostraram que a expressão da proteína de junção estreita claudina-5 diminui durante a menopausa e que a permeabilidade das junções paracelulares à sacarose aumenta, aumentando assim a probabilidade de edema cerebral e derrame. No tecido cerebral de mulheres na menopausa ou modelos animais, uma diminuição nos níveis de estrogênio causou um aumento no número de microglia M1 e astrócitos ativados, que podem secretar um grande número de citocinas inflamatórias. Portanto, as citocinas inflamatórias podem desempenhar um papel importante nas alterações na permeabilidade da BHE. TNF-α, IL-6 e IL-17 podem reduzir a expressão de claudina-5, zona ocludens-1 (ZO-1) e outras proteínas de junção estreita ativando as vias de sinalização NF-κB em células endoteliais, destruindo a estrutura da BHE e promovendo comportamento depressivo.

Zhang, Tan, & Tang, 2024

Uma grande quantidade de TNF-α também pode induzir apoptose necrótica de células endoteliais, levando diretamente a um aumento na permeabilidade da BHE. A própria depressão induzida por estresse é acompanhada por uma diminuição na expressão de claudina-5 e um aumento na expressão de IL-6. O estresse desencadeia a interrupção da BHE, permitindo que a IL-6 penetre no cérebro e aumenta o risco de depressão em humanos. A IL-1β pode degradar as proteínas de junção estreita ocludina e ZO-1 ao aumentar a expressão de MMP-9 em células endoteliais, levando à destruição da integridade da BHE. Além disso, a IL-1β pode inibir a produção de proteínas hedgehog por astrócitos, eliminando assim o efeito protetor dos astrócitos na integridade da BHE ao regular negativamente a expressão de proteínas de junção estreita. A IL-1β também pode aumentar os níveis das quimiocinas pró-inflamatórias CCL2, CCL20 e ligante 2 da quimiocina CXC (CXCL2) em astrócitos, o que exacerba ainda mais a destruição da BHE e a neuroinflamação após o recrutamento de células imunes.

Além disso, durante a inflamação persistente, a microglia ativa engole terminais de astrócitos, o que resulta diretamente em uma perda de integridade da BHE. Por exemplo, a expressão da proteína C-reativa (CRP) é aumentada em pacientes com depressão pós-AVC. A CRP pode induzir ativação de células endoteliais e que células endoteliais ativadas podem produzir mais fatores inflamatórios, como CRP, IL-6, IL-8 e molécula de adesão celular vascular-1 (VCAM-1), que agravam ainda mais a lesão de células endoteliais vasculares. A reposição de estrogênio é uma das estratégias para reduzir a produção dos fatores inflamatórios acima e promover o reparo vascular. Fitoestrógenos também podem ser utilizados. Falo mais sobre o cérebro na menopausa na aula da plataforma https://t21.video.

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Causas de enxaqueca em pessoas transgênero

As enxaquecas são muito mais do que uma simples dor de cabeça — tratam-se de uma condição neurológica crônica e debilitante que afeta cerca de 15% da população mundial. Caracterizam-se por crises de dor intensa, muitas vezes acompanhadas de náuseas, sensibilidade à luz (fotofobia) e ao som, e em alguns casos, por distúrbios visuais conhecidos como aura. Mas o que acontece no cérebro durante uma crise de enxaqueca? E por que essas dores afetam mais mulheres do que homens?

A ciência tem revelado que a enxaqueca é desencadeada por uma complexa cascata de eventos neurovasculares, iniciada pela depressão cortical propagada (CSD) — uma onda de despolarização que se espalha lentamente pela superfície do cérebro. Esse fenômeno altera a excitabilidade neuronal e leva à liberação de substâncias pró-inflamatórias, como o CGRP (peptídeo relacionado ao gene da calcitonina), que ampliam a sensibilidade à dor.

Mas esse processo fisiológico, embora comum, não se manifesta da mesma forma em todas as pessoas. Diferenças hormonais entre os sexos e identidades de gênero influenciam fortemente a prevalência, a gravidade e até a resposta ao tratamento das enxaquecas.

Mulheres, Homens e as Marcas Hormonais da Dor

Mulheres cisgêneras apresentam uma prevalência significativamente maior de enxaqueca — cerca de 18%, em comparação com 6% dos homens cisgêneros. Além disso, as mulheres têm mais probabilidade de desenvolver enxaqueca com aura, sugerindo uma sensibilidade biológica acentuada a fatores hormonais, especialmente as flutuações do estrogênio ao longo do ciclo menstrual.

Por outro lado, os homens cisgêneros são mais afetados por outro tipo de cefaleia primária: a cefaleia em salvas, com um padrão clínico e fisiológico distinto. Essa dicotomia na apresentação clínica aponta para o papel essencial dos hormônios sexuais na fisiopatologia das dores de cabeça.

Pessoas Transgênero: O Impacto da Terapia Hormonal

Indivíduos transgêneros — especialmente aqueles que realizam terapia hormonal de afirmação de gênero (HRT) — também vivenciam alterações no padrão das enxaquecas. Os hormônios sexuais, como o estradiol e a testosterona, são mensageiros lipídicos potentes que remodelam não apenas o corpo, mas também a estrutura e função do sistema neurovascular.

A introdução ou supressão de certos hormônios pode provocar mudanças na frequência e intensidade das crises. Por exemplo, o aumento nos níveis de estrogênio durante a HRT pode induzir uma maior sensibilização central em pessoas designadas homens ao nascer, reproduzindo padrões observados em mulheres cisgêneras. Isso torna imperativa a inclusão da população trans* nas pesquisas clínicas sobre enxaqueca, para garantir um cuidado médico mais personalizado e equitativo.

Estrogênio: Vilão ou Mediador?

O estrogênio é frequentemente apontado como o grande modulador das enxaquecas, mas sua ação é tudo menos simples. Este hormônio, produzido principalmente nos ovários, possui três formas — estradiol, estrona e estriol — cada uma predominando em diferentes fases da vida feminina.

Sua ação se dá por meio de dois receptores principais: ERα e ERβ, ambos presentes no cérebro e no sistema cardiovascular. Estudos recentes sugerem que o receptor beta (ERβ) pode estar envolvido nos mecanismos que desencadeiam a enxaqueca, especialmente pela sua atuação no sistema imunológico e na modulação da dor. A ligação entre o estrogênio e a enxaqueca é tão delicada que, em homens cisgêneros, a introdução de estradiol pode acelerar a depressão cortical e aumentar a sensibilização à dor, devido à ausência de uma contraposição hormonal adequada.

Hormônios sexuais femininos e enxaqueca (Martinez, Liktor-Busa, & Largent-Milnes, 2023)

Contribuições do Hormônio Progesterona para as Enxaquecas

Assim como o estrogênio, a progesterona desempenha um papel crucial na complexa regulação das enxaquecas. Este hormônio atua através de dois principais receptores, o receptor de progesterona alfa (PRα) e o receptor de progesterona beta (PRβ), que frequentemente coexistem com os receptores de estrogênio em várias regiões do sistema nervoso. Essa proximidade sugere uma interação íntima entre os dois hormônios, onde a atividade do estradiol pode modular a expressão e função dos receptores de progesterona, estabelecendo um delicado equilíbrio na regulação da excitabilidade cortical.

Ao contrário do estrogênio, que muitas vezes está associado à facilitação da enxaqueca, a progesterona parece exercer um efeito neuroprotetor. Ela ajuda a conter a hiperexcitabilidade cortical — um fator central na gênese da enxaqueca — atuando como um modulador da atividade neuronal. Este papel é reforçado por seu metabólito, a alopregnanolona, que potencia a atividade dos receptores GABA_A, principais responsáveis pela inibição neural, especialmente nas células do núcleo caudalis do nervo trigêmeo, uma região crítica no processamento da dor cefálica.

Contudo, embora a progesterona tenha esse potencial protetor, a realidade clínica mostra que a quantidade endógena desse hormônio pode ser insuficiente para neutralizar completamente os efeitos sensibilizantes do estrogênio em pacientes com enxaqueca. Essa insuficiência pode explicar a persistência das crises, especialmente durante o período menstrual, quando ocorre uma queda abrupta nos níveis de estradiol. Nessa fase, a redução da sinalização do estrogênio, paradoxalmente, parece necessária para desencadear a sensibilização central, levando às típicas crises de enxaqueca menstrual.

Em outras palavras, a interação entre estrogênio e progesterona é complexa e multifacetada: enquanto o estradiol pode iniciar a cascata de sensibilização à dor, a progesterona tenta, sem sucesso total, conter essa resposta exacerbada. Esse desequilíbrio hormonal explica, em parte, por que tantas mulheres experimentam uma intensificação das enxaquecas em torno do ciclo menstrual.

Testosterona e enxaqueca (Martinez, Liktor-Busa, & Largent-Milnes, 2023)

O Papel da Prolactina na Dor da Enxaqueca

Embora menos conhecida no contexto das enxaquecas, a prolactina emerge como um importante modulador neuroendócrino dessa condição. Principalmente produzida pelas células lactotróficas da hipófise anterior, a prolactina também pode ser sintetizada em outros tecidos, como ovários, endotélio e tecido adiposo, desempenhando funções que vão além da regulação reprodutiva, incluindo influências sobre o sistema imunológico e o sistema nervoso.

Os níveis sanguíneos de prolactina são rigorosamente controlados por um mecanismo de feedback negativo mediado pela dopamina, que inibe sua produção. Contudo, níveis elevados de prolactina, similares ao que ocorre em algumas situações clínicas, como no prolactinoma (tumor hipofisário produtor de prolactina), têm sido associados à intensificação da dor da enxaqueca. Curiosamente, o uso do antagonista do receptor de dopamina D2, a cabergolina, mostrou eficácia significativa na redução da dor intensa nessas condições, sugerindo a prolactina como um promissor alvo terapêutico.

No sistema nervoso, a prolactina exerce suas ações através de dois tipos principais de receptores, PRL-L e PRL-S, encontrados em neurônios do gânglio trigeminal e nas fibras aferentes durais — regiões fundamentais para a transmissão da dor cefálica. A ativação do receptor PRL-L está associada ao aumento da sensibilização central e da inflamação neurogênica, enquanto a ativação do PRL-S estimula canais de potencial receptor transiente (TRP), conhecidos por sua capacidade de mediar respostas sensoriais a estímulos térmicos e químicos, promovendo a hiperexcitabilidade do sistema trigeminal.

Estudos em modelos animais revelam que a prolactina induz uma resposta inflamatória neurogênica semelhante à do estrogênio, liberando CGRP — um potente mediador da dor e vasodilatação. Essa sinergia entre prolactina e estrogênio é especialmente relevante no contexto feminino, onde o estrogênio pode aumentar a expressão dos receptores de prolactina, amplificando a sensibilização à dor. Em contraste, a testosterona tem um efeito oposto, suprimindo a expressão de prolactina e, consequentemente, reduzindo a sensibilização central, o que ajuda a explicar a menor prevalência de enxaqueca entre homens.

Além do papel direto na modulação da dor, a prolactina também está intimamente ligada ao estresse, um dos principais gatilhos das crises de enxaqueca. O estresse eleva os níveis de prolactina, interferindo na eficácia do sistema opioide endógeno, particularmente nos receptores kappa-opioides (KOR), responsáveis pelo alívio natural da dor. Isso cria um ciclo onde o aumento da prolactina induz uma sensibilização latente dos neurônios trigeminais, especialmente acentuada em mulheres. Em modelos experimentais, o tratamento com cabergolina preveniu a dor induzida pelo estresse em animais do sexo feminino, reforçando a importância da prolactina na mediação da dor relacionada à enxaqueca.

Prolactina e enxaqueca (Martinez, Liktor-Busa, & Largent-Milnes, 2023)

Terapia Hormonal de Afirmação de Gênero e Enxaqueca nas Populações Transgêneras

Apesar do crescente reconhecimento e aumento do número de pessoas trans*, as práticas de saúde ainda carecem de uma abordagem verdadeiramente inclusiva que reconheça as disparidades específicas enfrentadas por essa população. Quando se trata de condições crônicas como a enxaqueca, os estudos envolvendo pacientes trans* são ainda limitados, embora sejam essenciais para entender como a Terapia Hormonal de Afirmação de Gênero (HRT) impacta a saúde neurológica e a qualidade de vida dessas pessoas.

As evidências iniciais indicam que a HRT pode influenciar diretamente o risco e a experiência da enxaqueca em pacientes trans*. Um estudo conduzido na Holanda revelou que mulheres transgêneras em uso de estrogênio apresentavam uma taxa de diagnóstico de enxaqueca de aproximadamente 26%, valor semelhante ao observado em mulheres cisgêneras. Este dado sugere que a exposição ao estrogênio, especialmente em concentrações elevadas e sustentadas, pode aumentar a incidência e a gravidade da enxaqueca, particularmente aquela acompanhada de aura.

Além da frequência aumentada, mulheres trans relataram mudanças qualitativas na percepção da dor, com crises de enxaqueca mais frequentes, prolongadas e intensas, características associadas à enxaqueca crônica. Esses relatos indicam que a modulação hormonal via estrogênio pode amplificar a sensibilização neural e os mecanismos neurovasculares envolvidos na doença.

Por outro lado, homens trans em terapia com testosterona parecem experimentar um efeito oposto. A testosterona ajuda a estabilizar os níveis hormonais ao suprimir a função ovariana e interromper o ciclo menstrual, fatores que podem contribuir para a redução das crises de enxaqueca. Em um estudo, cerca de 50% dos homens trans com histórico de enxaqueca reportaram uma diminuição significativa na frequência das dores de cabeça após o início da terapia com testosterona, enquanto essa melhora foi menos comum entre aqueles com cefaleia tensional.

Esses dados reforçam o papel diferencial dos hormônios sexuais na modulação da dor de cabeça: o estrogênio tende a aumentar a suscetibilidade à enxaqueca, enquanto a testosterona pode exercer um efeito protetor ou mitigador. No entanto, a fisiologia envolvida é complexa, e fatores como dosagem hormonal, duração da terapia e sensibilidade individual ainda precisam ser investigados em profundidade para otimizar o manejo clínico.

Avançando para uma Saúde mais Inclusiva e Personalizada

Em suma, a Terapia Hormonal de Afirmação de Gênero representa um componente vital não apenas na afirmação da identidade de gênero, mas também na modulação das condições neurológicas, como a enxaqueca, em populações trans*. Reconhecer e compreender essas interações hormonais permite um diagnóstico mais acurado e um tratamento mais eficaz, respeitando as particularidades de cada indivíduo.

Além disso, esse conhecimento contribui para uma abordagem de saúde mais inclusiva e livre de preconceitos de gênero, beneficiando não apenas pessoas trans, mas também ampliando a compreensão dos mecanismos hormonais que afetam a saúde neurológica em todas as pessoas, independentemente de sua identidade de gênero.

A ampliação da pesquisa nesta área é urgente e necessária, para que possamos desenvolver protocolos clínicos que integrem as complexas interações entre hormônios, gênero e dor, garantindo cuidado de excelência e empatia para todas as pessoas.

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A produção de corpos cetônicos e o uso no cérebro

O cérebro utiliza energia produzida a partir de glicose, lactato e corpos cetônicos. Em diversas situações, como epilepsia, Alzheimer, menopausa, transtorno bipolar, câncer cerebral, o metabolismo da glicose estará comprometido e a produção de lactato também cairá. Neste momento o cérebro fica mais dependente de corpos cetônicos para funcionar bem.

A produção de corpos cetônicos ocorre principalmente no fígado. A cetogênese, que é o processo de conversão de ácidos graxos em corpos cetônicos (como acetoacetato, β-hidroxibutirato e acetona), ocorre nas mitocôndrias hepáticas. O fígado exporta esses corpos cetônicos para outros tecidos, incluindo o cérebro.

Os astrócitos, um tipo de célula glial no cérebro, podem metabolizar ácidos graxos, mas não são um local principal para a cetogênese. Em vez disso, os astrócitos estão envolvidos na manutenção do equilíbrio energético do cérebro e no suporte aos neurônios. Embora possam metabolizar ácidos graxos de cadeia curta e média (que podem contribuir para a produção de energia local ou outros processos celulares), eles geralmente não produzem quantidades significativas de corpos cetônicos.

Os astrócitos absorvem os corpos cetônicos produzidos pelo fígado durante períodos de jejum, dietas cetogênicas ou exercícios prolongados. Esses corpos cetônicos são então utilizados como uma fonte alternativa de energia para o cérebro.

Tipos de Gorduras e Produção de Corpos Cetônicos:

Nem todas as gorduras são adequadas para a produção de corpos cetônicos. Os ácidos graxos de cadeia longa, que são a forma principal de gorduras na dieta, precisam de carnitina para entrar nas mitocôndrias e passar pela β-oxidação. Os ácidos graxos de cadeia média (como os encontrados no óleo de coco ou no óleo de triglicerídeos de cadeia média - MCT) são mais facilmente convertidos em corpos cetônicos no fígado, porque conseguem evitar algumas das restrições de transporte.

Os astrócitos não são adaptados para oxidar grandes quantidades de ácidos graxos de cadeia longa de forma eficiente para produzir corpos cetônicos. A conversão de ácidos graxos em corpos cetônicos é um processo energeticamente intensivo e não é uma via metabólica primária nessas células. Mas produzem certa quantidade e ainda captam os corpos cetônicos que atravessam a barreira hematoencefálica.

Estes corpos cetônicos são enviados aos neurônios. Estas células são as estrelas do cérebro e expressam todas as enzimas de degradação (por exemplo, d-β-hidroxibutirato desidrogenase, acetoacetato-succinil-CoA transferase e acetoacetil CoA-tiolase) necessárias para a cetólise (metabolismo do corpo cetônico). B. Dentro das mitocôndrias dos neurônios, os corpos cetônicos são convertidos em acetil coenzima A (acetil-CoA), que entra no ciclo do ácido tricarboxílico (ciclo TCA), produzindo moléculas de adenosina trifosfato (ATP).

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