Durante a última década, pesquisas revelaram que a vasta comunidade de microrganismos que habitam o intestino — conhecida como microbiota intestinal — está intrinsecamente ligada à saúde e à doença humana, em parte como resultado de sua influência nas respostas imunológicas sistêmicas. Evidências acumuladas demonstram que esses efeitos na função imunológica são importantes em doenças neuroinflamatórias, como a esclerose múltipla (EM), e que a modulação do microbioma pode ser terapeuticamente benéfica nessas condições.
Esta imagem abaixo ilustra as interações complexas entre a microbiota intestinal e o sistema imunológico no contexto da esclerose múltipla. Ela contrasta uma microbiota intestinal saudável (lado esquerdo) com um estado de disbiose intestinal (lado direito), mostrando como esses diferentes estados influenciam as respostas imunológicas e potencialmente contribuem para a patologia da EM.
Microbiota Saudável (Esquerda)
Fibras alimentares (marcadas como 1) no intestino são fermentadas pela microbiota em ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), que ajudam a manter um ambiente intestinal saudável e regulam a inflamação.
Os SCFAs promovem a modulação imunológica, influenciando células imunológicas, como as células dendríticas (3) e as células B (6), que produzem citocinas regulatórias e anticorpos (por exemplo, anticorpos IgA).
O metabolismo do triptofano produz serotonina, que apoia a saúde intestinal, enquanto as células ILC3 (5) produzem citocinas como LTα/β, que mantêm a integridade epitelial.
As células T regulatórias (Tregs) são ativadas, mantendo o equilíbrio imunológico por meio de citocinas como o TGFβ e contribuindo para a tolerância sistêmica.
Disbiose Intestinal (Direita)
A disbiose intestinal, caracterizada por um desequilíbrio na microbiota, leva à redução de SCFAs e ao comprometimento da barreira epitelial (lesão epitelial).
Bactérias específicas do intestino, como as bactérias filamentares segmentadas (SFB), liberam metabólitos que ativam células imunológicas (por exemplo, macrófagos CXCR1+, 12) e desencadeiam respostas pró-inflamatórias.
Esses sinais ativam as células apresentadoras de antígenos (APCs, 13) e as células T CD4+, desviando a resposta imunológica em direção às células Th17 (17) em vez das Tregs.
Citocinas pró-inflamatórias, como IL-23, IL-22 e IL-2 (15, 16), são reguladas positivamente, intensificando ainda mais a inflamação.
A inflamação induzida pela disbiose pode, eventualmente, afetar tecidos distantes, como o sistema nervoso central (SNC) (18), contribuindo para a patologia da EM.
Principais Observações para EM
Em condições saudáveis, a microbiota intestinal promove a tolerância imunológica por meio das Tregs e de citocinas anti-inflamatórias, apoiando a saúde epitelial e prevenindo a ativação imunológica excessiva.
Na disbiose, a redução de SCFAs e o desequilíbrio microbiano levam à inflamação intestinal e à desregulação imunológica sistêmica, favorecendo a ativação de células Th17, que estão implicadas na progressão da EM.
A comunicação entre o intestino e o SNC (eixo intestino-cérebro) é central, com sinais originados no intestino influenciando a neuroinflamação e a patologia da EM. A disbiose juntamente com uma permeabilidade intestinal aumentada, permitem a translocação de micróbios ou seus produtos do lúmen intestinal para a lâmina própria, promovendo assim a inflamação. A inflamação no intestino pode resultar na ativação de células T encefalitogênicas que podem viajar para o SNC, onde podem induzir danos inflamatórios com subsequente desmielinização e perda axonal. A inflamação do SNC é o gatilho para EM. A neuroinflamação na EM/EAE pode ser a consequência de uma permeabilidade vascular alterada da BHE. O vazamento de componentes plasmáticos, como o fibrinogênio, leva à rápida ativação da microglia que pode ser o gatilho da doença, com a consequente infiltração de células inflamatórias e transmissão de sinal para o intestino, resultando na permeabilidade da barreira intestinal, propagando assim o ciclo de inflamação cérebro-intestino.
Via de dois gumes intestino-cérebro na EM (Parodi, & Rosbo, 2021).
Modulação intestinal na esclerose múltipla
A modulação intestinal na esclerose múltipla é uma abordagem terapêutica emergente que visa restaurar o equilíbrio da microbiota intestinal e regular as interações entre o intestino e o sistema imunológico. Como a disbiose intestinal está associada à inflamação crônica e ao descontrole imunológico que contribuem para a patologia da EM, estratégias para modular o microbioma podem ajudar a reduzir a progressão da doença.
Estratégias de Modulação Intestinal
Probióticos:
Suplementos de bactérias benéficas (como Lactobacillus e Bifidobacterium) podem ajudar a restaurar o equilíbrio da microbiota intestinal. Estudos mostram que probióticos podem reduzir a inflamação sistêmica e melhorar a função das células T regulatórias (Tregs).
Prebióticos:
Compostos não digeríveis (como fibras alimentares) que promovem o crescimento de bactérias benéficas. Prebióticos ajudam a aumentar a produção de SCFAs, que têm propriedades anti-inflamatórias e reforçam a barreira intestinal.
Dieta personalizada:
Dietas ricas em fibras, antioxidantes e alimentos anti-inflamatórios, como a dieta mediterrânea, podem melhorar a composição da microbiota. Reduzir alimentos pró-inflamatórios, como açúcares refinados e gorduras saturadas, pode limitar a disbiose.
Transplante de microbiota fecal (TMF):
Transferência de microbiota saudável de um doador para pacientes com EM. Resultados preliminares sugerem melhora da função imunológica e redução da inflamação.
Ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs):
Suplementos de butirato podem ajudar a reduzir a inflamação intestinal e a modular a resposta imune.
Desafios e Perspectivas Futuras
A microbiota varia entre indivíduos, tornando essencial uma abordagem personalizada. O ideal seria estudar a microbiota através de uma análise metagenômica.
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