A Figura abaixo ilustra o mecanismo pelo qual o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) influencia as funções cognitivas em pessoas com transtorno depressivo maior (TDM). Este esquema visual conecta os aspectos biológicos e funcionais da depressão com as alterações cognitivas observadas nesses pacientes.
A figura representa uma cadeia de eventos interconectados que demonstram como o TNF-α impacta o funcionamento cerebral e contribui para prejuízos cognitivos em pacientes com TDM. Os principais pontos da figura incluem:
Aumento do TNF-α Sistêmico
O estresse crônico, comum em TDM, estimula a produção de TNF-α. O aumento desta citocina promove inflamação sistêmica e cerebral.
Barreira Hematoencefálica (BHE) Comprometida
Altos níveis de TNF-α podem prejudicar a integridade da BHE, permitindo que moléculas inflamatórias entrem no cérebro.
Microglia Ativada
Dentro do sistema nervoso central (SNC), o TNF-α ativa as células da microglia, que são células imunes residentes no cérebro. A ativação da microglia no sistema nervoso central (SNC) aumenta a produção de quinurenina a partir do triptofano.
A enzima indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO), induzida por citocinas pró-inflamatórias como TNF-α, IL-6 e interferon-gama, catalisa esse processo.
O ácido quinolínico é gerado como um produto final nesta via metabólica e age principalmente como um agonista dos receptores de glutamato do tipo NMDA (N-Metil-D-Aspartato), provocando: (1) excesso de excitação neural (excitotoxicidade), (2) aumento de espécies reativas de oxigênio, contribuindo para estresse oxidativo. (3) dano a neurônios e sinapses, especialmente em regiões críticas para a cognição, como o hipocampo.
Essa ativação resulta em um ciclo inflamatório que intensifica o estresse oxidativo e prejudica a plasticidade sináptica.
Impacto no Hipocampo
O hipocampo, uma região crucial para a memória e o aprendizado, é altamente sensível à inflamação.
O TNF-α reduz a neurogênese (formação de novos neurônios) e interfere nas conexões sinápticas, contribuindo diretamente para déficits cognitivos.
Prejuízo Cognitivo
Os efeitos combinados incluem:
Déficits na memória de trabalho.
Redução da velocidade de processamento mental.
Dificuldades na tomada de decisão.
Depressão
Ao desviar o metabolismo do triptofano para a produção de quinureninas, menos triptofano está disponível para a síntese de serotonina. Isso pode agravar os sintomas depressivos, criando um ciclo de baixa serotonina e inflamação.
Compreender o papel do TNF-α abre oportunidades para tratamentos direcionados, como o uso de medicamentos anti-inflamatórios ou intervenções que protejam o hipocampo. Estratégias personalizadas podem focar especificamente em reduzir os níveis de TNF-α e, assim, melhorar os sintomas cognitivos sem interferir nos demais sintomas depressivos.
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