Por que seu estômago dói quando você está nervoso?

Você está prestes a subir ao palco para uma palestra importante. Mesmo depois de meses de preparação e ensaio, o nervosismo toma conta quando você começa a pensar no que pode dar errado. E se você esquecer o que planejou dizer? E se tropeçar na frente de todos? Pouco antes de entrar no palco, você sente seu estômago embrulhar, começando a roncar ou se apertar. Em questão de minutos, você sente a necessidade de correr para o banheiro. Esse desconforto, embora pareça totalmente mental, é um reflexo de um sistema mais complexo em nosso corpo: o Eixo Intestino-Cérebro.

O eixo-intestino cérebro é um sistema de comunicação bidirecional entre o cérebro e o microbioma intestinal (os microrganismos presentes em nosso trato gastrointestinal). Esse eixo foi mais explorado após a publicação do Projeto Genoma Humano em 2007, quando os cientistas começaram a entender melhor o microbioma intestinal, que é um ecossistema complexo composto por bilhões de bactérias e outros microrganismos. O intestino não só ajuda na digestão, mas também regula o sistema imunológico, sintetiza neurotransmissores e influencia nossas respostas metabólicas.

Como o Eixo Intestino-Cérebro afeta nossa saúde

Pesquisas recentes mostram que o eixo-intestino-cérebro tem impacto em uma ampla gama de condições de saúde. Em um extremo, ele pode influenciar distúrbios como ansiedade, depressão e doenças neurodegenerativas como Alzheimer. Também está ligado a problemas metabólicos, como diabetes tipo 2 e obesidade. Por outro lado, estudos indicam que um microbioma intestinal saudável pode melhorar o desempenho atlético, já que indivíduos com melhor condicionamento físico tendem a ter um microbioma mais saudável.

O Papel do Nervo Vago

O eixo-intestino-cérebro é fisicamente conectado através do nervo vago, um dos maiores nervos do corpo, que desempenha um papel fundamental na atividade parassimpática — o sistema responsável pelas funções de "repouso e digestão". O nervo vago regula funções essenciais como a respiração, batimentos cardíacos e digestão. A comunicação entre o cérebro e o intestino ocorre através deste nervo, que transmite informações do cérebro para o sistema nervoso entérico (ENS) presente no intestino, e vice-versa.

Como o Estresse Afeta o Eixo intestino-cérebro

Quando você está nervoso ou estressado, como antes de uma grande apresentação, seu corpo ativa o sistema nervoso simpático, que prepara o corpo para a ação, conhecido como resposta de "luta ou fuga". Isso inibe o nervo vago e pode reduzir a atividade gastrointestinal, provocando desconfortos como os que você sente no estômago. Além disso, as bactérias intestinais benéficas podem ajudar a reduzir os hormônios do estresse e melhorar a função do nervo vago, equilibrando essa resposta.

O Impacto da Dieta no Eixo Intestino-Cérebro

O que comemos tem um papel importante na saúde do microbioma intestinal. Dietas ricas em alimentos processados, açúcares e gorduras podem prejudicar a função do intestino e, por consequência, a comunicação com o cérebro. Já uma dieta rica em fibras, prebióticos e probióticos ajuda a melhorar essa comunicação. Certos alimentos podem promover o crescimento de cepas bacterianas benéficas que promovem a saúde intestinal, enquanto outros, como alimentos com alto teor de gordura e açúcar, podem afetar negativamente o microbioma.

O Exercício e o Eixo Intestino-Cérebro

A prática regular de exercícios também tem um impacto positivo no microbioma intestinal. Atletas com melhor condicionamento físico tendem a ter um microbioma mais diversificado, o que pode contribuir para uma melhor saúde intestinal. Exercícios de baixo impacto, como yoga têm mostrado melhorar o tônus vagal, favorecendo a comunicação entre o intestino e o cérebro.

O Papel das Dietas Cetogênicas

Pesquisas emergentes sugerem que dietas cetogênicas, ricas em gorduras e baixas em carboidratos, podem influenciar positivamente o microbioma intestinal, especialmente em condições como epilepsia. A cetose nutricional (estado em que o corpo usa gordura como principal fonte de energia) pode alterar a sinalização de neurotransmissores no cérebro, como aumentar o GABA (um neurotransmissor com efeito relaxante), o que pode explicar os benefícios terapêuticos dessa dieta para distúrbios neurológicos.

O Que Ainda Não Sabemos

Embora a pesquisa sobre o Eixo Intestino-Cérebro esteja avançando rapidamente, ainda há muito a ser descoberto. A definição de um microbioma intestinal "saudável" é complexa e ainda não totalmente clara. Além disso, as intervenções mais eficazes para melhorar o eixo intestino-cérebro, como dietas ou práticas de estilo de vida, ainda precisam de mais estudos para confirmar seus benefícios a longo prazo.

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Inibidor de anidrase carbônica aumenta o risco de acidose durante a dieta cetogênica

Os inibidores da anidrase carbônica (IACs) são medicamentos usados para tratar diversas condições, como glaucoma, hipertensão intracraniana idiopática, mal de altitude, insuficiência cardíaca congestiva e epilepsia. Entretanto, esses medicamentos podem apresentar contraindicações importantes para quem segue a dieta cetogênica. Isso se deve principalmente ao risco de acidose metabólica, um efeito colateral que pode ser exacerbado no contexto de uma dieta rica em gorduras e com níveis elevados de cetonas no sangue.

Os inibidores da anidrase carbônica (IAC) bloqueiam as enzimas da anidrase carbónica no túbulo contornado proximal, inibindo a reabsorção de bicarbonato de sódio (NaHCO 3 ), o que resulta em diurese e acidose metabólica. Os inibidores da anidrase carbónica também bloqueiam a anidrase carbónica presente nos olhos e células gliais, o que resulta na diminuição do humor aquoso e da produção de LCR, respetivamente. A acetazolamida é o prototipo de IAC.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Por Que Evitar Inibidores da Anidrase Carbônica na Dieta Cetogênica?

Os IACs, como acetazolamida, metazolamida, dorzolamida, brinzolamida e diclorfenamida, promovem a alcalinização urinária ao inibir a reabsorção de bicarbonato no rim. Isso resulta em um aumento da acidez no sangue, ou seja, acidose metabólica. Na dieta cetogênica, os corpos cetônicos naturalmente gerados já tornam o ambiente metabólico mais ácido, o que pode causar:

• Acidose metabólica severa: Pode levar a sintomas como fadiga extrema, náusea, vômitos e confusão mental.

• Alteração nos eletrólitos: Os IACs reduzem os níveis de bicarbonato, potássio e sódio no sangue, o que pode agravar os desequilíbrios eletrolíticos comuns na dieta cetogênica.

• Aumento do risco de cálculos renais: A combinação de alcalinização urinária e aumento na excreção de cálcio pode favorecer a formação de cálculos renais.

Mecanismo de Ação dos IACs

• Nos rins, os IACs inibem a enzima anidrase carbônica, bloqueando a reabsorção de bicarbonato no túbulo proximal.

• Isso leva à retenção de bicarbonato na urina, reduzindo os níveis séricos de bicarbonato e provocando acidose metabólica.

• No contexto ocular, reduzem a produção de humor aquoso, sendo eficazes no tratamento de glaucoma.

Condições Clínicas Relacionadas

Os IACs são indicados para várias condições, incluindo:

• Glaucoma: Redução da pressão intraocular.

• Mal de altitude: Prevenção de sintomas de hipóxia em altitudes elevadas.

• Epilepsia: Controle de crises em casos específicos.

• Insuficiência cardíaca congestiva: Controle do edema associado.

No entanto, seu uso deve ser evitado ou monitorado com cuidado em pacientes que seguem uma dieta cetogênica devido à maior suscetibilidade à acidose metabólica.

Alternativas aos Inibidores da Anidrase Carbônica

Para pessoas em dieta cetogênica que precisam tratar glaucoma ou outras condições, alternativas menos propensas a causar acidose metabólica podem ser consideradas, como:

1. Betabloqueadores tópicos (ex.: timolol) para glaucoma.

2. Análogos de prostaglandinas (ex.: latanoprosta).

3. Ajustes na dieta e suplementação para corrigir desequilíbrios eletrolíticos e minimizar o impacto metabólico.

Considerações Importantes para Profissionais de Saúde

1. Monitoramento Regular: Pacientes em dieta cetogênica e usando IACs devem realizar exames regulares de:

   • Bicarbonato sérico.

   • Eletrólitos (sódio, potássio).

   • Função renal e hepática.

2. Cuidados na Prescrição: Avaliar a necessidade de medicamentos que possam agravar a acidose metabólica e buscar alternativas.

3. Orientação ao Paciente: Esclarecer sobre os riscos e a importância de informar mudanças na dieta ao profissional responsável.

Embora os inibidores da anidrase carbônica sejam medicamentos eficazes em várias condições, seu uso deve ser cauteloso ou evitado na dieta cetogênica. O risco de acidose metabólica e alterações nos eletrólitos são fatores críticos que tornam necessária uma avaliação cuidadosa e o monitoramento contínuo do paciente. Se você toma qualquer remédio, converse com seu médico antes de iniciar qualquer alteração importante de estilo de vida.

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O Papel do GABA na Saúde Mental: O Impacto da Microbiota Intestinal e a Regulação do Eixo Intestino-Cérebro

O ácido gama-aminobutírico (GABA) é um neurotransmissor inibitório essencial no sistema nervoso central (SNC), responsável por regular a excitabilidade neuronal. Desequilíbrios nos níveis de GABA estão associados a condições neurológicas, como Alzheimer e Parkinson, e a distúrbios psicológicos, incluindo ansiedade, depressão e estresse.

Por muito tempo, acreditou-se que o GABA circulante não poderia influenciar diretamente o cérebro devido à incapacidade de atravessar a barreira hematoencefálica (BHE). No entanto, pesquisas recentes revelaram uma relação significativa entre os níveis de GABA no organismo, a composição da microbiota intestinal e a modulação da saúde mental. Essas descobertas indicam que o GABA pode ser um importante mediador do eixo intestino-cérebro.

A Microbiota Intestinal e o Eixo Intestino-Cérebro

O intestino humano abriga trilhões de microrganismos, formando uma comunidade complexa chamada de microbiota intestinal. Esses micróbios desempenham um papel crucial na produção de metabólitos que impactam a saúde do hospedeiro. Entre os metabólitos mais conhecidos estão:

• Ácidos graxos de cadeia curta (AGCC)

• Ácidos biliares

• Metabólitos de colina

• Vitaminas

• Aminoácidos

• Neurotransmissores, como o GABA.

A comunicação bidirecional entre a microbiota intestinal e o sistema nervoso central, mediada por sinais metabólicos, é conhecida como o eixo cérebro-intestino-microbioma. Esses metabólitos viajam para o cérebro por meio de mecanismos como:

1. Nervo vago – Transporta sinais diretamente do intestino ao cérebro.

2. Barreira hematoencefálica – Após atravessar a barreira intestinal, os metabólitos podem atingir o cérebro e modular funções cerebrais.

Essa interação impacta diversos sistemas do corpo, incluindo o sistema nervoso central, contribuindo para a regulação da saúde mental.

O Papel do GABA na Comunicação Intestino-Cérebro

Estudos recentes demonstraram que alterações na microbiota intestinal podem influenciar os níveis de GABA circulante, que, por sua vez, afetam a função cerebral. Fatores alimentares, como probióticos, prebióticos e alimentos fermentados, estimulam a produção de GABA por microrganismos no intestino. Espécies de Lactobacilos e Bifidobactérias utilizam o GABA como parte de seus processos metabólicos naturais, influenciados por fatores dietéticos específicos.

Fatores Alimentares que Estimulam a Produção de GABA

• Probióticos: Microrganismos vivos que melhoram a composição da microbiota intestinal e promovem a síntese de GABA.

• Prebióticos: Fibras alimentares que alimentam as bactérias benéficas do intestino.

• Alimentos fermentados: Produtos como iogurte, kefir, kimchi e missô contêm microrganismos que produzem GABA naturalmente.

• Enzimas microbianas: Facilitam a produção de GABA a partir de precursores alimentares.

Esses fatores alimentares ajudam a modular a microbiota intestinal, que, por sua vez, libera GABA e outros metabólitos que atravessam a barreira intestinal, influenciam os níveis cerebrais e melhoram a saúde mental.

Impacto do GABA na Saúde Mental

Pesquisas apontam que o GABA produzido pela microbiota intestinal pode estar associado a melhorias em condições como:

• Ansiedade

• Depressão

• Estresse

• Epilepsia

• Transtorno do Espectro Autista (TEA)

• Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH)

Além disso, novas descobertas indicam o papel da homocarnosina, um peptídeo cerebral que atua como mediador a jusante do GABA, regulando funções cerebrais e reforçando a importância desse neurotransmissor no eixo intestino-cérebro.

Deficiências de homocarnosina são associadas a doenças como Alzheimer e epilepsia. Medicamentos antiepiléticos, como gabapentina e vigabatrina, têm demonstrado aumentar os níveis de GABA e homocarnosina, melhorando a função cerebral.

Braga, Thongngam, & Kumrungsee, 2024

Metabolismo do GABA

O GABA foi descoberto no cérebro em 1950 e é amplamente reconhecido como um neurotransmissor essencial. No entanto, evidências indicam que sua função vai além do SNC, com implicações em diversos tecidos periféricos, como:

• Pâncreas: Alta concentração de GABA, com evidências de que seu sistema está envolvido na proteção do órgão e na regulação do metabolismo da insulina.

• Outros tecidos: Incluem intestino, coração, pulmões, ovários e rins, onde a concentração de GABA é relativamente baixa em comparação ao cérebro.

Síntese do GABA

O GABA é produzido por humanos, plantas e bactérias, a partir do glutamato, por meio da enzima descarboxilase do ácido glutâmico (GAD), que requer piridoxal-5'-fosfato (PLP), uma forma ativa da vitamina B6, como cofator.

Características da GAD:

• Em humanos, as isoformas GAD65 e GAD67 são reguladas pelos genes GAD1 e GAD2 e atuam no cérebro e no pâncreas.

• Em plantas, a GAD é ativada por estresses abióticos (hipóxia, calor, frio) ou bióticos (infecções e ferimentos).

• Em bactérias, a GAD é expressa durante o crescimento estacionário ou sob estresse osmótico, como resposta adaptativa.

Degradação do GABA

O GABA é degradado pela enzima GABA-transaminase (GABA-T), que o converte em semialdeído succínico (SSA), posteriormente oxidado para succinato, um intermediário do ciclo do ácido tricarboxílico (TCA).

Funções da GABA-T:

• No cérebro, atua em células gliais e endoteliais, regulando os níveis de GABA e evitando o excesso de neurotransmissor.

• Nos órgãos periféricos, como fígado, pâncreas e rins, a GABA-T pode hidrolisar o GABA dietético e controlar sua entrada no cérebro.

Curiosamente, estudos demonstraram que o GABA dietético, mesmo em altas doses, não aumenta significativamente os níveis de GABA no sangue, sugerindo uma hidrolise eficiente no fígado. Mesmo assim, doses baixas de GABA derivado da dieta ou de bactérias intestinais mostram benefícios terapêuticos, representando um paradoxo intrigante que merece mais investigações.

Braga, Thongngam, & Kumrungsee, 2024

Microrganismos Produtores de GABA no Intestino Humano

Bactérias Intestinais e GABA

Bactérias gastrointestinais como Bacteroides, Bifidobacterium e Lactobacillus têm um papel significativo na produção de GABA devido à presença do gene da glutamato descarboxilase (GAD). Estudos recentes revelaram que:

• Bacteroides é o gênero mais abundante produtor de GABA na microbiota intestinal, superando Lactobacillus e Bifidobacterium em prevalência.

• Espécies como Bacteroides fragilis, B. thetaiotaomicron e B. vulgatus foram identificadas como eficazes produtoras de GABA em pH fisiológico do intestino grosso humano.

• Bifidobacterium adolescentis é reconhecido por sua contribuição significativa ao GABA fecal, com cepas como B. adolescentis PRL2019 produzindo até 9,4 mM de GABA.

Produção de GABA e Saúde Mental

A regulação do metabolismo glutamato-GABA pela microbiota intestinal tem implicações em transtornos de saúde mental. Alterações na composição de Bacteroides e outros microrganismos foram associadas a condições como depressão e ansiedade.

Outras Espécies Produtoras

• Lactobacillus brevis, L. helveticus e L. plantarum são conhecidos produtores de GABA isolados de fezes humanas e também em alimentos.

• Lactococcus garvieae exibiu elevada capacidade de produção de GABA em ambientes ácidos, ampliando as possibilidades para o uso de bactérias do ácido láctico (LAB).

Razões para a Produção de GABA

Microrganismos produzem GABA principalmente para sobreviver a condições estressantes, como baixo pH e ambientes anaeróbicos. O sistema GAD ajuda a regular o pH intracelular, promovendo a sobrevivência bacteriana por:

• Consumo de íons H+ intracelulares durante a descarboxilação do glutamato,

• Exportação de GABA, que aumenta ligeiramente o pH extracelular.

Esse mecanismo é crucial para a colonização do trato gastrointestinal e a adaptação a ambientes de fermentação.

Braga, Thongngam, & Kumrungsee, 2024

Microbiota Intestinal e Saúde Mental

O GABA (ácido gama-aminobutírico) desempenha um papel crucial no eixo intestino-cérebro, com impactos significativos na saúde mental e nas funções neurológicas. A microbiota intestinal é uma fonte primária de GABA periférico, e sua produção está fortemente ligada à composição bacteriana no intestino.

1. Distúrbios Neurológicos

   • Esquizofrenia (SCZ): A disbiose intestinal, caracterizada por alterações em Bacteroides e Streptococcus, está associada ao metabolismo do GABA e do glutamato.

   • Doença de Alzheimer (DA): Níveis elevados de GABA no líquido cefalorraquidiano (LCR) têm sido relacionados a um risco reduzido de DA.

   • Doença de Parkinson (DP): Alterações microbianas intestinais, como aumento de Akkermansia e redução de Lactobacillus, impactam os níveis de GABA nos gânglios da base, afetando os sintomas motores.

2. Ansiedade, Depressão e Estresse

   • A modulação da microbiota por probióticos (Lactobacillus e Bifidobacterium) pode aumentar os níveis de GABA e aliviar sintomas de ansiedade e depressão.

   • Indivíduos com altos níveis de bactérias consumidoras de GABA, como Pseudomonas, apresentam maior prevalência de sintomas depressivos.

3. Epilepsia

   • Pacientes epilépticos frequentemente apresentam disbiose e redução de bactérias produtoras de GABA. Dietas cetogênicas têm demonstrado eficácia ao aumentar a relação GABA/glutamato no cérebro.

4. Transtorno do Espectro Autista (TEA) e TDAH

   • Crianças com TEA frequentemente apresentam uma abundância reduzida de Bifidobacterium e níveis mais baixos de GABA fecal.

   • No TDAH, alterações microbianas em crianças e adultos podem estar relacionadas a mudanças nos níveis de GABA, indicando diferenças no impacto da microbiota dependendo da idade.

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