Os 6 tipos de autofagia

A autofagia, do grego "auto" (próprio) e "fagia" (comer), é um processo fundamental para a sobrevivência celular, no qual a célula "come" a si mesma, degradando componentes desnecessários ou danificados e reciclando nutrientes para manter a homeostase (equilíbrio).

Embora o termo autofagia seja frequentemente utilizado de forma ampla, existem diferentes tipos desse processo, cada um com suas características e funções específicas. Os tipos de autofagia costumam ser classificados de acordo com a via de entrega de substratos ao lisossomo.

1. Macroautofagia

A macroautofagia é o tipo mais estudado e ocorre quando organelas ou proteínas são sequestradas em uma estrutura de membrana dupla chamada autofagossomo, que se funde com o lisossomo (formando um autolisossomo), onde o conteúdo é degradado por enzimas.

• Exemplos: Degradação de mitocôndrias danificadas (mitofagia), resposta ao estresse, desenvolvimento embrionário. Frequentemente observada em células neuronais para prevenir doenças neurodegenerativas como Parkinson.

• Ativação: Pode ser induzida por jejum, estresse oxidativo, infecções, privação de nutrientes, entre outros estímulos.

  • Privação de nutrientes ou jejum: A ausência de aminoácidos ou glicose ativa o complexo AMPK, que inibe mTORC1, promovendo a formação de autofagossomos.

  • Indução farmacológica: Compostos como rapamicina (um inibidor de mTOR), suplementação de BHB ou trealose são conhecidos por ativar a macroautofagia.

  • Exercício físico: A atividade física intensa induz a macroautofagia em células musculares e hepáticas. Recomenda-se 30 minutos de atividade física aeróbica, pelo menos 3 vezes por semana.

  • Diet cetogênica: O β-hidroxibutirato (BHB), um dos principais corpos cetônicos gerados durante o jejum prolongado ou dietas cetogênicas, é conhecido por ativar a macroautofagia. Ele age tanto de forma direta quanto indireta, promovendo a degradação de componentes celulares através do processo autofágico.

    • Inibição de mTOR:
      O BHB reduz a atividade de mTORC1 (um inibidor da autofagia), criando condições favoráveis para a formação de autofagossomos.

      • Este efeito é observado durante estados de jejum ou sob dietas cetogênicas ricas em gorduras e pobres em carboidratos.

    • Ativação de AMPK:
      O BHB pode aumentar os níveis de AMPK, que ativa a autofagia ao estimular ULK1, um regulador essencial para a formação de autofagossomos.

    • Efeitos Antiinflamatórios e Antioxidantes:
      O BHB reduz espécies reativas de oxigênio (ROS) e inflamação, favorecendo um ambiente celular em que a macroautofagia é intensificada para remoção de componentes danificados.

2. Mitofagia

A mitofagia é um subtipo de macroautofagia, especializado na degradação seletiva de mitocôndrias danificadas ou desnecessárias. Mitocôndrias são organelas essenciais para a regulação da homeostase energética e para a morte celular programada. A remoção de mitocôndrias danificadas é crucial para manutenção de importantes funções celulares.

Ding & Yin (2013) explicam um modelo de mitofagia em duas etapas em células de mamíferos: (1) a indução de macroautofagia dependente de Atg canônica e (2) priming mitocondrial.

• A indução de autofagia canônica requer proteínas Atg e, além disso, envolve a supressão de mTOR mediada pela produção de radicais livres (ROS) gerada por dano mitocondrial e ativação de AMPK mediada por depleção de ATP.

• Priming de mitocôndrias é um termo utilizado para descrever o processo de preparação das mitocôndrias para um aumento súbito de sua atividade. O priming de mitocôndrias é mediado por múltiplos mecanismos que podem ser dependentes ou independentes de Parkin.

  • Um mecanismo comum é despolarização mitocondrial, que resulta em clivagem prejudicada de Pink1 mediada por PARL, levando à estabilização de Pink1 e recrutamento de Parkin para as mitocôndrias. Parkin localizada na mitocôndria promove a ubiquitinação de proteínas da membrana externa, que podem ser degradadas através do proteassoma ou servir como parceiras de ligação para p62. Este, por sua vez, atua como uma molécula adaptadora por meio da interação direta com LC3 para recrutar membranas autofagossômicas para as mitocôndrias.

  • Parkin também pode interagir com Ambra1, que por sua vez ativa o complexo PI3K ao redor das mitocôndrias para facilitar a mitofagia seletiva.

  • Para o mecanismo independente de Parkin, mitocôndrias danificadas (particularmente sob condições de hipóxia) podem aumentar a expressão de FUNDC1 e Nix, que por sua vez podem recrutar autofagossomos para as mitocôndrias por interação direta com LC3 por meio de seus domínios LIR.

  • Após a despolarização mitocondrial, Smurf1 também tem como alvo as mitocôndrias para promover a mitofagia, provavelmente por meio da ubiquitinação de proteínas mitocondriais.

  • Hsp90-Cdc37 estabiliza e ativa Ulk1, que fosforila ainda mais Atg13. Atg13 fosforilado é recrutado para mitocôndrias danificadas para promover a mitofagia.

  • A mitofagia independente de Atg é menos compreendida, mas a 15-lipoxigenase demonstrou promover a degradação mitocondrial. A invaginação lisossomal direta ou a interação com mitocôndrias danificadas (microautofagia) também podem desempenhar um papel.

3) Microautofagia

Nesta via, os componentes celulares são diretamente invaginados pela membrana do lisossomo para degradação. Não há formação de autofagossomo.

• Exemplo: Observada em leveduras durante privação de nutrientes, ajudando na degradação de lipídios. Nos mamíferos é usada para degradação de pequenas proteínas ou organelas

• Privação de nutrientes: Assim como na macroautofagia, a escassez de nutrientes pode induzir a microautofagia.

4) Autofagia Mediada por Chaperona

Proteínas com sequências específicas (motivo KFERQ), chamadas chaperonas, reconhecem proteínas danificadas ou mal dobradas e as direcionam para a membrana do lisossomo, onde são degradadas.

• Exemplos: Degradação de proteínas como GAPDH durante o estresse oxidativo.

• Indução: Condições que aumentam a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) como exercício ativam esta via. Jejum prolongado também estimula a degradação seletiva de proteínas por este mecanismo. Compostos como retinoides e tanespimicina podem estimular a translocação de proteínas para o lisossomo.

5) Xenofagia

Subtipo de macroautofagia direcionado a patógenos intracelulares, como bactérias e vírus.

• A presença de patógenos intracelulares, como Salmonella typhimurium, ativa a xenofagia via reconhecimento por receptores de padrão molecular (PRRs).

• Indutores: Estímulos com interferon-gama (IFN-γ) aumentam a xenofagia em células infectadas. A rapamicina também pode estimular xenofagia em alguns contextos.

6. Lipofagia

Forma específica de autofagia que envolve a degradação de lipídios armazenados em gotículas lipídicas.

• Ativação: Jejum prolongado e dieta cetogênica (BHB) ativa a lipofagia para a degradação de gotículas lipídicas. Exercícios físicos ou compostos que estimulam AMPK, como AICAR, promovem lipofagia. Agentes como trealose podem ativar a lipofagia em modelos experimentais.

A autofagia é um processo dinâmico e crucial para a saúde celular. A pesquisa contínua sobre suas formas e mecanismos pode trazer avanços no tratamento de diversas doenças, incluindo câncer, infecções e condições metabólicas. É importante ressaltar que a classificação da autofagia em 6 tipos específicos não é universalmente aceita e pode variar entre diferentes fontes.

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Perguntas frequentes sobre o transtorno bipolar

O transtorno bipolar, também conhecido como depressão bipolar, é uma condição de saúde mental caracterizada por mudanças extremas no humor, energia e níveis de atividade. Essas mudanças podem variar de períodos de mania, com humor elevado e aumento de energia, para períodos de depressão, com humor deprimido e baixa energia.

Quais são os sintomas do transtorno bipolar?

Os sintomas do transtorno bipolar variam de pessoa para pessoa e podem mudar ao longo do tempo. No entanto, alguns dos sintomas mais comuns incluem:

Mania:

• Humor eufórico ou irritável

• Aumento de energia e atividade

• Necessidade reduzida de sono

• Pensamentos acelerados e fala rápida

• Dificuldade de concentração

• Comportamento impulsivo e de risco, como gastos excessivos, direção imprudente ou promiscuidade sexual

• Delírios de grandeza

Depressão:

• Humor deprimido e tristeza persistente

• Perda de interesse em atividades que antes eram prazerosas

• Fadiga e baixa energia

• Dificuldade de concentração

• Alterações no apetite e no sono

• Sentimentos de inutilidade e culpa

• Pensamentos de morte ou suicídio

Quais são os tipos de transtorno bipolar?

Existem dois tipos principais de transtorno bipolar:

Transtorno Bipolar I: caracterizado por episódios maníacos que duram pelo menos sete dias e podem ser tão graves que requerem hospitalização. Os episódios depressivos também são comuns, mas não são necessários para o diagnóstico.

Transtorno Bipolar II: caracterizado por episódios de hipomania, uma forma menos grave de mania, e episódios depressivos. Os episódios de hipomania não são tão graves quanto os episódios maníacos e não requerem hospitalização.

O que causa o transtorno bipolar?

A causa exata do transtorno bipolar é desconhecida, mas acredita-se que seja uma combinação de fatores genéticos e ambientais. Pessoas com histórico familiar da doença têm maior probabilidade de desenvolvê-la. Fatores ambientais, como estresse severo ou trauma, também podem contribuir para o desenvolvimento do transtorno.

Como o transtorno bipolar é diagnosticado?

O diagnóstico do transtorno bipolar é feito por um profissional de saúde mental, como um psiquiatra. O diagnóstico é baseado em um histórico detalhado dos sintomas do paciente, além de uma avaliação do seu estado mental.

Quais são os tratamentos para o transtorno bipolar?

O transtorno bipolar é uma condição crônica que requer tratamento a longo prazo. Os principais tratamentos incluem:

Medicamentos:

• Estabilizadores de humor: como o lítio, que ajudam a controlar os episódios maníacos e depressivos.

• Antipsicóticos: que podem ser usados para tratar os sintomas psicóticos, como delírios e alucinações.

• Antidepressivos: que podem ser usados para tratar os sintomas depressivos, mas devem ser usados com cautela, pois podem desencadear episódios maníacos.

Terapia:

• Terapia cognitivo-comportamental (TCC): que ajuda os pacientes a identificar e mudar pensamentos e comportamentos negativos.

• Terapia interpessoal e de ritmo social (IPSRT): que se concentra em melhorar os relacionamentos e regular os padrões de sono e vigília.

• Psicoterapia de apoio: que fornece apoio emocional e prático aos pacientes.

Outras intervenções:

• Eletroconvulsoterapia (ECT): que pode ser usada em casos graves de transtorno bipolar que não respondem a outros tratamentos.

• Estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr): um tratamento não invasivo que usa pulsos magnéticos para estimular áreas específicas do cérebro.

• Dieta cetogênica: A dieta cetogênica tem sido estudada como uma possível intervenção para o transtorno bipolar, devido ao seu impacto no sistema nervoso central, especialmente em aspectos relacionados à estabilização do humor. A ideia central dessa abordagem é que a dieta cetogênica, ao induzir um estado de cetose (ou seja, o corpo usa corpos cetônicos como principal fonte de energia em vez de glicose), pode influenciar mecanismos cerebrais envolvidos na regulação de neurotransmissores e na proteção neuronal. Aqui estão alguns pontos relevantes sobre o uso da dieta cetogênica em pessoas com transtorno bipolar:

  • Efeitos sobre Neurotransmissores e Inflamação

    - Efeito anti-inflamatório e antioxidante: Estudos sugerem que a cetose pode reduzir a inflamação no cérebro, que é associada ao transtorno bipolar.

    - Neurotransmissores: A dieta cetogênica pode influenciar a liberação e a captação de neurotransmissores como o glutamato e o GABA, relacionados ao humor e à ansiedade. A melhora na regulação desses neurotransmissores pode ajudar a reduzir episódios de mania e depressão.

  • Estabilização do Humor - Há algumas evidências preliminares, embora limitadas, de que a dieta cetogênica possa auxiliar na estabilização do humor. Esse efeito pode ser devido ao aumento de corpos cetônicos, que são considerados neuroprotetores e podem estabilizar o humor em pessoas com transtorno bipolar. Contudo, esses estudos ainda são iniciais e não substituem o tratamento convencional com medicamentos estabilizadores de humor, como lítio ou antipsicóticos, que são bem fundamentados para o manejo do transtorno bipolar.

  • Energia e Mitocôndrias - A cetose melhora a eficiência das mitocôndrias (as "fábricas de energia" das células), o que pode ajudar a regular a energia cerebral. Pessoas com transtorno bipolar podem apresentar disfunções mitocondriais, e melhorar o metabolismo energético do cérebro poderia ajudar a aliviar alguns sintomas.

Quais são os efeitos Colaterais e Riscos da dieta cetogênica?

Embora a dieta cetogênica seja relativamente segura para a maioria das pessoas, ela pode causar efeitos colaterais como fadiga, dores de cabeça, constipação e problemas renais e hepáticos em longo prazo. Para pessoas com transtorno bipolar, iniciar a dieta cetogênica sem acompanhamento médico e nutricional pode ser arriscado, pois mudanças metabólicas bruscas podem impactar os níveis de energia e humor.

Quais são os desafios no tratamento do transtorno bipolar?

O tratamento do transtorno bipolar apresenta vários desafios:

• A dificuldade em diagnosticar a doença, especialmente nos estágios iniciais.

• A variabilidade dos sintomas e a dificuldade em prever quando os episódios maníacos ou depressivos ocorrerão.

• A adesão ao tratamento, pois os pacientes podem se sentir bem durante os episódios maníacos e parar de tomar seus medicamentos.

• Os efeitos colaterais dos medicamentos, que podem ser incômodos e levar à interrupção do tratamento.

O que posso fazer se acho que tenho transtorno bipolar?

Se você acha que pode ter transtorno bipolar, é importante procurar ajuda profissional o mais rápido possível. Um psiquiatra pode avaliar seus sintomas e fazer um diagnóstico preciso. O tratamento precoce pode ajudar a controlar os sintomas e melhorar sua qualidade de vida.

O que posso fazer para ajudar alguém com transtorno bipolar?

Se você conhece alguém com transtorno bipolar, pode ajudá-lo a:

• Informar-se sobre a doença: aprenda sobre os sintomas, os tratamentos e os desafios do transtorno bipolar.

• Ser compreensivo e paciente: lembre-se de que o transtorno bipolar é uma doença real e que a pessoa não tem controle sobre seus sintomas.

• Incentivar a pessoa a procurar ajuda profissional: se você perceber que a pessoa está tendo dificuldades, incentive-a a procurar um psiquiatra ou outro profissional de saúde mental.

• Oferecer apoio emocional: seja um bom ouvinte e ofereça apoio e encorajamento.

• Ajudar a pessoa a manter um estilo de vida saudável: incentive-a a ter uma dieta equilibrada, praticar exercícios físicos regularmente e ter um sono adequado.

• Aprender sobre os sinais de alerta de um episódio maníaco ou depressivo: isso pode ajudar a identificar um episódio em seus estágios iniciais e procurar ajuda profissional rapidamente.

Lembre-se de que o transtorno bipolar é uma condição tratável e que as pessoas com a doença podem levar vidas plenas e gratificantes com o tratamento adequado e o apoio de seus entes queridos.

Ciclo do 1 carbono e ligação ao ciclo da transsulfuração

O ciclo do 1 carbono refere-se a uma rede de reações bioquímicas nas quais os átomos de carbono de pequenas moléculas são transferidos, em sua forma de grupo metila ou metil (CH₃) ou de outras formas, para diferentes compostos. Este ciclo é central para a produção de metionina, que é um aminoácido essencial, e para a síntese de SAMe (S-adenosilmetionina), que, por sua vez, é utilizado em muitos processos metabólicos, incluindo a metilação do DNA.

As principais funções do ciclo do 1 carbono incluem:

• Síntese de metionina a partir da homocisteína, usando folato (ácido fólico) e vitamina B12.

• Produção de SAMe, que é a principal molécula envolvida na doação de grupos metila para várias reações bioquímicas, incluindo a metilação do DNA.

• Regulação da expressão gênica, pela metilação de resíduos de citosina no DNA, que afeta a expressão de genes.

O ciclo do 1 carbono envolve várias enzimas, sendo as principais:

1. Metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR)

   • Função: Converte o 5,10-metilenotetrahidrofolato em 5-metiltetrahidrofolato, que é a forma ativa do folato, necessária para a metilação da homocisteína para metionina.

2. Homocisteína metiltransferase (ou metionina sintase)

   • Função: Usa o 5-metiltetrahidrofolato para converter a homocisteína em metionina, consumindo vitamina B12 como cofator.

3. Metionina sintase reductase

   • Função: Regenera a forma ativa da metionina sintase (que é necessária para a conversão de homocisteína em metionina) usando NADPH como co-fator. É importante para a manutenção do ciclo.

4. Cistationina-β-sintase (CBS)

   • Função: Catalisa a conversão de homocisteína e serina em cistationina. Esse é um passo alternativo quando a homocisteína não é metilada para metionina, direcionando-a para a via da cistationina, que pode ser metabolizada para cistina e outros compostos.

5. Cistationina-γ-liase (CGL)

   • Função: Converte a cistationina em cisteína, liberando amônia. Isso é relevante para o metabolismo da homocisteína fora da via da metionina.

6. Formiminotetrahidrofolato desidratase/ciclase

   • Função: Envolvida na conversão de formiminotetrahidrofolato para outros derivados do folato, que entram em várias reações do ciclo do 1 carbono, muitas vezes para regenerar formas ativadas do folato.

7. Dihidrofolato redutase (DHFR)

   • Função: Reduz dihidrofolato (DHF) a tetrahidrofolato (THF), regenerando o folato ativo necessário para as reações do ciclo.

8. Glicina N-metiltransferase (GNMT)

   • Função: Transfere um grupo metila da SAMe para glicina, o que pode ajudar a regular o ciclo da metilação e o equilíbrio de grupos metila.

As enzimas deste ciclo adicionam ou subtraem um grupo metil de outra molécula para abrir ou fechar vias bioquímicas, para abrir o nosso DNA quando deveria ser lido, ou para fechá-lo quando não seria do nosso interesse descodificar um gene específico. O termo “grupo metil” refere-se a CH3, um átomo de carbono ligado a três hidrogênios.

Precisamos de grupos metil para silenciar o RNA viral, para nos defendermos contra outros micróbios e para nos defendermos contra toxinas ambientais. A metilação ideal é, portanto, mais importante hoje do que era no passado, quando o meio ambiente era menos tóxico.

Um defeito de qualquer gene que codifique as enzimas que participam do ciclo do 1 carbono pode afetar a predisposição a determinadas condições de saúde. Embora não possamos mudar o DNA, concertar defeitos, podemos conhecer os elos mais fracos da genética e buscar "soluções nutricionais alternativas". Por exemplo, podemos usar suplementos que apoiem vias alternativas que influenciam reações de desintoxicação, produção de neurotransmissores ou antioxidantes.

Quanto mais defeitos do ciclo do 1 carbono estiverem presentes no seu genótipo, maior será a sua susceptibilidade à toxicidade e infecção, e maior será o seu risco para estes estados de doenças degenerativas relacionadas com a idade.

Por exemplo, se o seu desafio genético estiver na via de transsulfuração, a abordagem mais importante é a mudança na dieta. A via de transsulfuração é um dos caminhos metabólicos que processam a homocisteína, um aminoácido intermediário, e a convertem em outros compostos sulfurados, como a cistationina, cisteína e glutationa. Essa via está intimamente ligada ao ciclo do 1 carbno, apesar de não ser parte direta dele. É um caminho complementar, particularmente importante para a eliminação do excesso de homocisteína no organismo e para a produção de compostos com propriedades antioxidantes e detoxificantes.

A transsulfuração envolve principalmente duas enzimas-chave: cistationina-β-sintase (CBS) e cistationina-γ-liase (CGL). Estas enzimas convertem a homocisteína em cistationina, e a cistationina, por sua vez, é convertida em cisteína.

Funções e importância da via de transsulfuração:

A transsulfuração ajuda a reduzir os níveis de homocisteína no sangue, convertendo-a em compostos úteis, como a cisteína. Níveis elevados de homocisteína estão associados a riscos aumentados de doenças cardiovasculares, por isso essa via desempenha um papel essencial na saúde cardiovascular.

A cisteína gerada pela transsulfuração é um precursor importante da glutationa, um tripeptídeo formado por glutamato, cisteína e glicina. A glutationa é um dos principais antioxidantes do organismo e tem um papel fundamental na proteção celular contra o estresse oxidativo e na detoxificação de substâncias tóxicas.

A cisteína também é usada para a síntese de outras moléculas contendo enxofre, como coenzima A e sulfato, que são essenciais para diversas funções metabólicas.

Regulação da via de transsulfuração:

Deficiências de vitamina B6 podem levar a distúrbios no metabolismo de homocisteína e afetar a função da via de transsulfuração. O piridoxal 5'-fosfato, a forma ativa da vitamina B6, é um cofator essencial para a enzima cistationina-β-sintase (CBS).

A genômica permite individualização, é baseada na análise do código genético único, é o futuro da nutrição de precisão. O primeiro passo é obter seus dados genômicos. O segundo passo é a análise dos resultados. Se precisar de ajuda, marque aqui sua consulta.