O ambiente redox celular constitui um equilíbrio delicado entre a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e sua remoção por enzimas antioxidantes e antioxidantes de pequeno peso molecular. Em baixas concentrações, as ROS estão envolvidas na regulação de vários eventos fisiológicos, incluindo sua capacidade de mediar a transdução de sinal de receptores de membrana, facilitando assim a ativação de múltiplas proteínas e enzimas.
No entanto, o acúmulo excessivo de ROS intracelular causa estresse oxidativo, que pode danificar as membranas celulares, promover lesão mitocondrial e induzir a morte celular, impactando negativamente a função e a sobrevivência das células. Isso se deve em grande parte aos efeitos prejudiciais que os radicais livres exercem sobre os lipídios celulares, proteínas e DNA, prejudicando assim sua função normal.
A desregulação da homeostase redox tem sido associada ao desenvolvimento de várias patologias, incluindo aquelas associadas a distúrbios metabólicos, como diabetes tipo 2 e obesidade, doenças cardiovasculares, bem como vários distúrbios neurodegenerativos (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esclerose múltipla).
Há evidências acumuladas que apoiam um papel fundamental do sistema endocanabinoide na modulação da produção de ROS em diferentes tipos de células. Por exemplo, foi relatado que a anandamida atenua a neurotoxicidade em resposta ao estresse oxidativo. Tanto a ativação de recepotres CB1 quanto CB2 parecem contribuir para este efeito.
Mecanismos moleculares de modulação do sistema antioxidante
A ativação de receptores CB1 e/ou CB2 estimula e/ou reprime a atividade de enzimas implicadas na geração de ROS. Por exemplo, a ativação do receptor canabinoide pode agir para suprimir a ativação dependente de AMPc de PKA, reprimindo assim a expressão e/ou atividade de enzimas como a NADPH oxidase.
Alternativamente, a estimulação do receptor canabinoide pode ativar isoformas de PKC e o eixo de sinalização MEK/ERK a jusante que foram implicados na regulação positiva da atividade da NADPH oxidase.
Endocanabinoides como a anandamida também demonstraram ter como alvo o receptor vaniloide TRPV1. Neste caso, a ativação do TRPV1 promoveria um aumento na sinalização de cálcio intracelular que, por sua vez, pode impactar na expressão/atividade de enzimas geradoras de ROS, por exemplo, por meio da estimulação da atividade da CAMKII. Além disso, níveis elevados de cálcio também podem promover um aumento na geração de ROS dentro das mitocôndrias.
Endocanabinoides como a anandamida também podem transmitir efeitos protetores ao induzir a expressão de enzimas antioxidantes como catalase, superóxido dismutase e glutationa peroxidase por meio da ativação de receptores CB1R ou PPAR. Após sua absorção nas células, por exemplo, por meio de transportadores como isoformas de proteína de ligação a ácidos graxos (FABP), endocanabinoides como a anandamida também podem impactar diretamente na geração de ROS mitocondrial ao direcionar o CB1R residente nessas organelas.
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