A dieta cetogênica com baixo teor de carboidratos e alto teor de gordura (KD) é um tratamento eficaz para a epilepsia refratária, uma condição que afeta mais de um terço dos indivíduos epilépticos e definida por uma falha na resposta aos medicamentos anticonvulsivantes existentes.
Corpos cetônicos, modulação do ácido gama-aminobutírico (GABA) e anaplerose mitocondrial na mediação dos efeitos neurológicos, modulação da microbiota são alguns dos mecanismos pelos quais a dieta cetogênica confere efeitos benéficos à atividade cerebral e comportamento.
A microbiota intestinal é um intermediário fundamental entre a dieta e a fisiologia do hospedeiro; a composição de espécies e a função da microbiota intestinal são moldadas de forma crítica pela dieta, e os nutrientes disponibilizados ao hospedeiro dependem do metabolismo microbiano.
A microbiota intestinal modula várias vias metabólicas e neurológicas no hospedeiro que podem ser relevantes para a proteção contra convulsões mediadas pela dieta cetogênica. Alterações na microbiota associam-se a mudanças em fatores relevantes para a neurotransmissão, incluindo sinalização de neurotransmissores, expressão de proteínas sinápticas, potenciação e mielinização a longo prazo, bem como uma variedade de comportamentos complexos do hospedeiro, incluindo comportamentos sociais e cognitivos induzidos por estresse. Vários estudos clínicos mostraram que o tratamento com antibióticos aumenta o risco de convulsões em indivíduos epiléptico, sugerindo um possível papel da microbiota na mitigação da probabilidade de convulsões.
Uma microbiota intestinal mais estável é necessária e suficiente para proteção contra convulsões em modelos de camundongos com epilepsia intratável. Existem interações cooperativas entre pelo menos duas bactérias associadas à dieta que regulam os níveis de metabólitos dietéticos circulantes, neurotransmissores cerebrais e incidência de convulsões em camundongos.
A dieta cetogênica começa a mudar a composição da microbiota intestinal a partir do 4o dia, com diminuição da diversidade alfa. Duas espécies de bactérias, Akkermansia e Parabacteriodes, aumentaram significativamente em camundongos alimentados com dietas cetogênicas e a colonização gnotobiótica com esses microrganismos revelou um efeito anticonvulsivante em camundongos livres de germes ou tratados com antibióticos.
O aumento destas duas espécies de bactérias no intestino levou a uma diminuição da produção de γ-glutamil transpeptidase (GGT) pelo microbioma intestinal, a enzima que catalisa a transferência de grupos funcionais γ-glutamil de moléculas como a glutationa para um aceitador - que pode ser um aminoácido - formando glutamato.
Além disso, eles observaram uma diminuição no subconjunto de aminoácidos cetogênicos γ-glutatamilados (GG) (isto é, γ-glutamil-leucina) tanto no intestino quanto no sangue. Supõe-se que os aminoácidos GG tenham propriedades de transporte através da barreira hematoencefálica, diferentes das formas não γ-glutamiladas. Esta propriedade está envolvida na biossíntese de glutamato e GABA.
Este facto, por sua vez, teve o efeito de aumentar a proporção de GABA em relação ao glutamato no cérebro dos ratos. Os pesquisadores sugeriram que a limitação relacionada à microbiota na dieta cetogênica nos aminoácidos GG desempenha um papel fundamental no efeito anticonvulsivante, confirmado pelos estudos anteriores mostrando a atividade da GGT para modificar a atividade elétrica da convulsão.
A recolonizaçao com Akkermansia muciniphila e Parabacteroides merdae associado à dieta cetogênica, reduziu convulsões mais que dieta cetogênica sozinha. Uma ou outra bactéria isolada ou outras cepas como bifidobactérias não tiveram o mesmo efeito. Ou seja, a coadministração de A. muciniphila e Parabacteroides viáveis (não podiam estar mortas) por 3 semanas foi necessária para proteção contra convulsões.
A Akkermansia muciniphila libera fatores solúveis para permitir o crescimento de P. merdae e, por sua vez, P. merdae aumenta o crescimento de A. muciniphila. Esta interação cooperativa poderia contribuir para o enriquecimento endógeno de A. muciniphila e Parabacteroides em camundongos alimentados com dieta cetogênica.
Agora, o efeito perde-se após o transplante fecal. É necessária exposição persistente a A. muciniphila e Parabacteroides, uma vez que os aumentos nos limiares convulsivos foram perdidos após a interrupção do tratamento por 21 dias. Também não foi observada proteção contra convulsões não foi observada em camundongos tratados por apenas 4 dias, sugerindo que é necessária uma exposição a longo prazo.
O cérebro depende da importação ativa de aminoácidos essenciais para alimentar a biossíntese de neurotransmissores e, como tal, é sensível a flutuações na biodisponibilidade de aminoácidos periféricos. Os aminoácidos periféricos servem como substratos para a síntese de GABA e glutamato através do reabastecimento anaplerótico dos intermediários do ciclo de Krebs, ou indiretamente através da fixação de dióxido de carbono estimulada pela hiperamonemia.
No estudo, os níveis de GABA e glutamato aumentaram nos grupos protegidos contra convulsões mediados por dieta e microbioma, com GABA mais substancialmente elevado em comparação com o glutamato.
Uma redução semelhante na atividade fecal da GGT é observada após o enriquecimento de A. muciniphila e Parabacteroides em camundongos alimentados com dieta cetogênica. A Akkermansia muciniphila é capaz de metabolizar componentes da dieta dieta cetogênica para apoiar o crescimento de P. merdae, e esta interação cooperativa reduz a atividade da GGT. Por sua vez, as reduções na atividade da GGT em P. merdae promovem o crescimento de A. muciniphila.
Vamos aguardar os estudos em humanos. Enquanto isso, a única marca para reposição de Akkermansia em humanos, via oral, é a pendulum.
