Marcadores imunológicos no autismo

Crianças com transtorno do espectro do autismo (TEA) apresentam características clínicas distintas. Nenhum ensaio laboratorial objetivo foi desenvolvido para estabelecer um diagnóstico de TEA. Considerando as associações imunológicas conhecidas com o TEA, os biomarcadores imunológicos podem permitir o diagnóstico e a intervenção do TEA em idade precoce, quando o cérebro imaturo tem o mais alto grau de plasticidade.”

A ativação imune materna (MIA) que leva ao neurodesenvolvimento alterado no útero é um fator de risco hipotético para resultados psiquiátricos na prole. As imunodeficiências primárias de anticorpos (PIDs) constituem um experimento natural único para testar a hipótese MIA de transtornos mentais…

Os resultados deste estudo de coorte sugerem que as IDPs maternas, mas não paternas, estavam associadas a... aumento do risco de distúrbios psiquiátricos e comportamento suicida na prole, particularmente quando as IDPs co-ocorrem com doenças autoimunes[2].”

Recentemente, foram publicados vários artigos notáveis na área de sistemaimune, inflamação, autoimunidade e saúde mental/transtornos psiquiátricos.

Para diagnosticar a variedade de TEA (começando com Asperger), os pesquisadores identificaram biomarcadores que “podem servir como base de um ensaio objetivo para o diagnóstico precoce e preciso de TEA. Além disso, os marcadores podem esclarecer a etiologia e a patogênese do TEA. Deve-se notar que este foi apenas um piloto... com alto risco de parcialidade. As descobertas devem ser validadas em coortes prospectivas maiores[1].”

Uma revisão recente analisou a hipótese imunológica da depressão e as diferenças entre pacientes do sexo masculino e feminino. A hipótese imunológica “expandiu-se rapidamente ao longo do tempo e tem havido uma riqueza de informações indicando que a depressão é uma doença heterogénea que afeta todo o corpo. Até o momento, muitos estudos se concentraram em mecanismos imunológicos únicos da depressão, no entanto, os dados sugerem que não existe uma única citocina ou célula imunológica para “governá-los todos”[3]”.

Durante a gravidez, o sistema imunológico é modificado para permitir a tolerância ao desenvolvimento do feto. A ansiedade durante a gravidez é comum, meta-análises relataram taxas de prevalência de 4% a 39%. Recentemente, um estudo sobre o fenótipo imunológico da ansiedade perinatal descobriu que “a resposta imunológica durante todo o período pré-natal difere para mulheres com sintomas de ansiedade em comparação com aquelas sem, sugerindo um fenótipo imunológico único de ansiedade perinatal[4]”.

Um artigo notável sugeriu no ano passado que 4 genes imunerelacionados “poderiam servir como marcadores de diagnóstico para fornecer uma nova direção para explorar a patogênese do transtorno depressivo maior (TDM)[5]”. Uma direção semelhante indicando o envolvimento de genes relacionados ao sistema imunológico na ansiedade e na depressão foi encontrada em vários outros artigos [6-8]. No ano passado, um notável “Atlas de correlações genéticas e associações geneticamente informadas que ligam fenótipos psiquiátricos e relacionados ao sistema imunológico[9]” foi publicado e apoiado por outras publicações[10,11].


Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/

Epilepsia e vitamina B6

Muitos pacientes com epilepsia possuem carências nutricionais, especialmente B12, vitamina D, vitamina B6 (piridoxina), magnésio e ômega-3. Estas carências podem ser provenientes de dietas carentes, do próprio uso da medicação, de questões malabsortivas ou mesmos polimorfismos genéticos.

Sempre que há uma carência, a mesma deve ser corrigida, até para apoiar o processo de recuperação do cérebro. O magnésio ajuda reduzir glutamato, o ômega-3 minimiza a neuroinflamação, complexo B é fundamental para função neural e produção de neurotransmissores, vitamina D é um importante regulador epigenético. Falo de alguns estudos sobre a suplementação destes nutrientes na epilepsia na plataforma t21.video.

Em relação à B6 e redução de crises epiléticas e melhorias comportamentais, os estudos apresentam resultados distintos. Existe um tipo específico de epilepsia que é responsiva à piridoxina, a Epilepsia Piridoxina-Dependente (Pyridoxine-dependent epilepsy, PDE). Este é um dos principais erros inatos do metabolismo gerador de convulsões.

Esta epilepsia é uma doença genética rara, causadas por alterações nas duas cópias do gene da antiquina (ALDH7A1). Caracteriza-se por crises epilépticas frequentes e persistentes que surgem ao nascimento ou nos primeiros meses de vida.  A doença dificilmente é controlada com medicamentos anticonvulsivantes, mas responde bem à suplementação de piridoxina (vitamina B6), em altas doses e por toda a vida.

O ALDH7A1 foi descoberto em 2007. É um membro da família de genes da aldeído desidrogenase (ALDH), localizado no cromossomo 5q32.2. Este gene influencia a via do catabolismo do aminoácido lisina. Esta via ocorre de duas maneiras: através da sacaropina no fígado e nos fibroblastos (que é a via predominante) e pelo ácido pipecólico (principalmente no Sistema Nervoso Central).

A via da sacaropina ocorre principalmente nas mitocôndrias, enquanto a via do ácido pipecólico está localizada principalmente nos peroxissomos. A convergência das duas vias mencionadas acima ocorre ao nível da formação de semialdeído desidrogenase (αAASA) no citosol.

A lisina é um doador de nitrogênio que permite a formação de glutamato a partir do α-cetoglutarato no sistema nervoso central. O ácido pipecólico formado a partir do metabolismo da lisina modula a função do GABA, que é um importante neurotransmissor inibitório. A enzima α-AASA desidrogenase (ATQ) oxida α-AASA em ácido α-aminoadípico, e a deficiência desta enzima leva ao acúmulo no corpo de metabólitos prejudiciais: ácido pipecólico, α-AASA e seu Δ1-piperideína-6-carboxilato (Δ1-P6C), que inativa o piridoxal 5'-fosfato (PLP) - a forma ativa da vitamina B6, especialmente no sistema nervoso central.

Funções da piridoxina

O piridoxal 5'-fosfato (PLP) é um composto extremamente importante, sendo cofator de muitas reações enzimáticas, determinando seu curso adequado. A PLP está implicada em pelo menos 140 atividades bioquímicas que ocorrem no corpo humano, correspondendo a aproximadamente 4% de todas as atividades classificadas.

O PLP atua como uma coenzima em todas as reações de transaminação e em certas reações de descarboxilação, desaminação e racemização de aminoácido. Entre outras, participa de vias metabólicas de transaminação e descarboxilação de neurotransmissores (ácido γ-aminobutírico (GABA), dopamina, serotonina).

Níveis aumentados de glutamato e níveis diminuídos de GABA devido à atividade deficiente da glutamato descarboxilase dependente de PLP podem resultar em um desequilíbrio subsequente entre neurotransmissores excitatórios (glutamato) e inibitórios (GABA), o que poderia em parte explicar a encefalopatia e as características convulsivas da PDE.

O PLP também desempenha um papel na fosforilação do glicogênio no fígado, rins, SNC, modula a ativação de hormônios esteróides, participa da expressão de muitos genes. A função anormal da antiquitina, resultando em elevações do semialdeído químico α-aminoadípico (α-AASA), leva à redução da atividade de várias enzimas no cérebro que regulam a transmissão de sinais entre os neurônios, bem como o desenvolvimento do cérebro.

Além disso, foi sugerido que o α-AASA acumulado e compostos relacionados sejam ácidos orgânicos neurotóxicos, o que pode contribuir para o mau resultado cognitivo amplamente descrito na PDE.

Diagnóstico da PDE

Se não tratada, a PDE gera acúmulo de metabólitos da lisina no cérebro e provoca graves danos no sistema nervoso, afetando a habilidade intelectual e cognitiva do paciente.

Quando a criança tem algum sintoma de PDE recomenda-se realizar um exame genético de diagnóstico para confirmar a suspeita. A PDE não é testada no Teste do Pezinho básico do SUS e nem nas versões ampliadas e expandidas oferecidas pela rede privada. No entanto, é uma das mais de 340 doenças investigadas no Teste da Bochechinha, feito a partir de uma amostra coletada da mucosa bucal (parte interna da bochecha) com o auxílio de um cotonete estéril (swab).

Tratamento da PDE

Não há cura para PDE-ALDH7A1. A terapia direcionada requer suplementos farmacológicos de piridoxina para o resto da vida. O Δ1-P6C acumulado se liga ao vitamero ativo da piridoxina (piridoxal 5'-fosfato) através de uma condensação de Knoevenagel (formando o complexo químico P6C-PLP).

O Consórcio Internacional PDE publicou diretrizes de prática clínica recomendando doses de piridoxina por idade (recém-nascidos: 100 mg/dia; bebês: 30 mg/kg/dia com um máximo de 300 mg/dia; crianças, adolescentes e adultos: 30 mg/kg/dia; dia com máximo de 500 mg/dia) e modificações dietéticas destinadas a reduzir a ingestão de lisina (Gospe, 2022).

Para prevenir a exacerbação de convulsões clínicas e/ou encefalopatia durante uma doença aguda, a dose diária de piridoxina pode ser duplicada durante vários dias. O acompanhamento da dose de piridoxina é feito por médico neurologista, uma vez que nutricionistas não podem suplementar doses acima de 20 mg/dia. Contudo, o acompanhamento nutricional é muito importante pois a dieta deve ser restrita em lisina. Para outras formas de epilepsia resistentes ao tratamento medicamentoso, a dieta cetogênica é recomendada. Filme sobre o tema:

Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/

Microbiota e câncer colorretal

A microbiota intestinal desempenha um papel importante na manutenção do equilíbrio corporal. A disbiose (perturbação das comunidades de microorganismos) pode levar ao comprometimento da saúde do hospedeiro e ao aparecimento de doenças. Em comparação com indivíduos saudáveis, os pacientes com câncer de cólon e reto abrigam mais Bacteroidetes, Firmicutes e Fusobacteria e menos Proteobacteria.

A progressão do câncer tende a estar associada à proliferação de Fusobacterium, Peptostreptococcus, Streptococcus e Ruminococcus e ao declínio de Lactobacillus e Granulicatella. Foi relatado que uma exposição prolongada (≥2 meses) a antibióticos no início e na meia idade adulta está associada a um risco aumentado de adenoma colorretal aos 60 anos de idade. Isto porque os antibióticos modificam negativamente a microbiota.

Assinaturas de microbiota em câncer de cólon e reto (Torres-Maravilla et al., 2021)

A dieta tem um impacto significativo na estrutura da microbiota e também sofre metabolismo microbiano. Alguns metabólitos, como os ácidos gordos de cadeia curta (AGCC) e os derivados do indol, atuam como protectores contra o câncer, regulando as respostas imunitárias, enquanto outros podem promover a doença.

Fibras prebióticas são fundamentais para a manutenção de uma microbiota diversa, saudável e estável. Seguem algumas fontes nos alimentos e suplementos:

  • FOS - batata yacon, cebola, chicória, alho, aspargos, banana verde, alcachofra, jicama, suplementos (nem todos os pacientes toleram pois o FOS é bastante fermentável e muitos pacientes já podem estar com muitos gases).

  • Goma guar parcialmente hidrolisada - sementes de Cyamopsis tetragonoloba ou Cyamopsis psoraloides, nativas da Índia e em suplementos.

  • Goma acácia (goma arábica) - extraída da árvore acácia e presente em suplementos contendo este tipo de fibra.

  • Inulina - batata yacon, raiz de chicória, alcachofra, dente de leão, alho, alho-poró, aspargo, germe de trigo, banana verde e presente em suplementos de inulina.

  • Beta glucana - extraída de aveia, cevada, sorgo e centeio ou presente em suplementos de beta glucana.

  • Amido resistente - da banana verde, biomassa de banana verde ou farinha de banana verde.

  • Polidextrose - fibra produzida em laboratórios e usada como aditivo alimentar ou em suplementos contendo polidextrose.

  • GOS - encontrado em leguminosas (soja, feijões, ervilha, grão de bico), castanha de caju, pistache, aveia ou em suplementos.

  • XOS - mel, vegetais, brotos de bambu ou em suplementos.

Estas fibras servem como nutriente para a produção de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), do inglês SCFAs, principalmente acetato, propionato e butirato.

Os AGCC atuam como inibidores da histona desacetilase (HDAC) e ligantes de receptores acoplados à proteína G (GPCRs), levando à expansão e diferenciação de células T reguladoras FOXP3+ (Treg), acompanhadas por regulação positiva de IL-10 imunossupressora e fator de crescimento transformador beta (TGF-β), regulação negativa de citocinas pró-inflamatórias em macrófagos e neutrófilos e inibição da diferenciação em relação às células T auxiliares tipo 17 (Th17), suprimindo assim a inflamação e a carcinogênese.

Os AGGCC, especialmente o butirato, poderiam influenciar as respostas antitumorais das células T CD8+, regulando as vias de sinalização nas células dendríticas (DC), envolvendo IL-12, IL-27 e IFN-β, que também têm impacto na terapia combinada de tumor. Além disso, os AGCC inibiram diretamente os tumores ao inibir o HDAC. Em relação às suas outras propriedades protetoras, os AGCC poderiam aumentar a secreção de mucina, melhorar a integridade epitelial ativando o inflamassoma e ativar a via do receptor γ ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR-γ), que mantém condições anaeróbicas, desfavoráveis ao tumor.

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Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/