Alterações no padrão de metilação do DNA no autismo

Estudos em populações sul-africanas mostram alterações consistentes na metilação do DNA e disfunção mitocondrial em pessoas com autismo. Achados similares foram encontrados em outras populações. Nesse estudo, a equipe liderada por Stathopoulos, Gaujoux e O’Ryan analisou assinaturas de metilação do DNA e disfunção mitocondrial em uma coorte de crianças sul-africanas com TEA, o que corresponde exatamente ao fluxo descrito na figura: da caracterização da coorte (“SA ASD Cohort”), passando pela metilação do DNA e disfunção mitocondrial, e chegando aos estudos de RNA‑Seq e modelos celulares

Dr. Collen O´Ryan, Universidade de Cape Town (Cidade do Cabo, África do Sul)

O artigo investigou assinaturas epigenéticas (metilação do DNA) associadas à disfunção mitocondrial em crianças sul-africanas com Transtorno do Espectro Autista (TEA), visando explorar mecanismos moleculares que contribuem para a heterogeneidade do TEA.

👥 Coorte Estudada

  • 72 crianças sul-africanas (36 com TEA e 36 controles pareados).

  • A maioria de origem africana (subrepresentada em estudos genômicos).

  • Amostras de sangue periférico foram usadas.

🔬 Metodologia

  • Utilizaram arrays de metilação do DNA (Illumina 450K) para identificar loci diferencialmente metilados entre casos e controles.

  • Aplicaram análise de enriquecimento funcional (pathway analysis).

  • Avaliaram a função mitocondrial por meio de genes-alvo e vias associadas.

🔍 Resultados Principais

  1. Diferenciação Epigenética Significativa: Identificaram 898 loci diferencialmente metilados, com envolvimento em vias metabólicas e mitocondriais.

  2. Alterações Relacionadas à Mitocôndria:

    • Genes mitocondriais estavam hipermetilados em crianças com TEA.

    • Pathways relacionados à respiração celular e metabolismo oxidativo estavam alterados.

  3. Integração com Dados Funcionais:

    • A metilação correlacionava-se com a expressão gênica (validação por dados públicos de transcriptoma).

    • Suporte funcional para impacto da epigenética na disfunção mitocondrial.

No trabalho abaixo, os autores analisaram metilação do DNA em três regiões do cérebro de indivíduos com TEA (temporal cortex, prefrontal cortex e cerebelum), identificando quatro regiões diferencialmente metiladas (DMRs) de destaque:

Esta figura ilustra como diferentes regiões cerebrais de indivíduos com TEA apresentam padrões distintos de metilação do DNA, com o córtex temporal mostrando mais alterações relevantes. Os genes identificados podem estar ligados à regulação epigenética e função mitocondrial, sugerindo um papel funcional potencial na fisiopatologia do autismo (Ladd-Acosta et al., 2014).

  • PRRT1, C11orf21/TSPAN32 e ZFP57 no córtex temporal

  • SDHAP3 no cerebelo

Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/
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Processos epigenéticos como mediadores e marcadores de doenças

Genes e exposições ambientais por si só não são suficientes para explicar completamente o desenvolvimento de doenças, mas interagem dentro de um sistema molecular complexo. A epigenética é um componente essencial desse sistema, desempenhando um papel crucial na saúde e no desenvolvimento de doenças, como câncer, doenças cardiovasculares, neurodegeneração, problemas psiquiátricos e autoimunes.

Evidências emergentes mostram que mudanças epigenéticas podem ser influenciadas por exposições específicas e podem persistir ao longo do tempo. Estudos de associação ampla do genoma (GWAS) identificaram variantes genéticas associadas a doenças complexas. No entanto, muitas dessas variantes não causam alterações óbvias nas proteínas, o que torna difícil entender seu impacto. A epigenética surge como uma possível explicação, pois pode mediar o risco genético. Por exemplo, a metilação do DNA em regiões específicas pode ser influenciada por variantes genéticas próximas, o que, por sua vez, pode contribuir para o desenvolvimento de doenças.

Mecanismos epigenéticos (Ladd-Acosta, & Fallin, 2015)

A epigenética desempenha um papel vital na interação entre genes e exposições ambientais, sendo essencial para entender a etiologia de várias doenças, como doenças inflamatórias, cardiovasculares e neurodegenerativas.

Estudos identificaram loci de metilação (meQTLs), que são variantes genéticas (SNPs) que influenciam os níveis de metilação em locais específicos do DNA. Essas alterações epigenéticas podem mediar a relação entre variantes genéticas e doenças, como demonstrado em estudos sobre artrite reumatoide e alergias.

Epigenética como uma Conexão entre Fatores Ambientais e o Risco de Demência

A epigenética desempenha um papel crucial na compreensão de como os fatores ambientais influenciam o risco de demência. Diferentemente das alterações genéticas, que envolvem mudanças na sequência do DNA, as alterações epigenéticas afetam a forma como os genes são expressos sem modificar o próprio DNA. Essas mudanças podem ser influenciadas por exposições ambientais, como dieta, estresse, poluição e toxinas, que podem aumentar ou diminuir o risco de desenvolvimento de demência.

Os principais mecanismos epigenéticos incluem a metilação do DNA, modificação das histonas e regulação de RNA não codificante, todos os quais podem impactar a saúde cerebral. Por exemplo, fatores ambientais como poluição do ar e tabagismo podem levar a mudanças nos padrões de metilação do DNA, afetando potencialmente genes envolvidos na neurodegeneração. Pesquisas mostraram que indivíduos com certas marcas epigenéticas podem ser mais suscetíveis à demência, pois essas marcas podem influenciar o funcionamento de proteínas cerebrais importantes.

Compreender o papel da epigenética no risco de demência abre novas possibilidades para detecção precoce e prevenção. Também fornece insights sobre como modificações no estilo de vida, como dieta e exercícios, podem potencialmente reverter ou atenuar mudanças epigenéticas que contribuem para a doença. Ao examinar essas influências ambientais, a epigenética pode nos ajudar a entender melhor como os fatores de estilo de vida e ambientais moldam o risco de demência, oferecendo novas abordagens para intervenções e estratégias de tratamento.

Além disso, as marcas epigenéticas podem modificar a expressão de variantes genéticas, explicando, em parte, a heterogeneidade das doenças e a penetrância incompleta em modelos genéticos. As exposições ambientais, como poluição ou hábitos alimentares, também podem induzir alterações epigenéticas, que, por sua vez, afetam a saúde. Um exemplo disso é como a exposição a poluentes pode diminuir o DNAm e impactar a pressão arterial.

Por fim, a epigenética fornece uma ponte entre genes e ambiente, oferecendo uma explicação molecular para as interações gene-ambiente (GxE). A epigenética pode ser um biomarcador valioso para identificar riscos de doenças.

Epigenética como uma Conexão entre Fatores Ambientais e o Risco de Câncer

A epigenética tem se mostrado uma ferramenta promissora na medicina, particularmente na detecção e prognóstico de câncer. Exemplos como o Cologuard, aprovado pela FDA, utilizam padrões de metilação do DNA (DNAm) para diagnosticar câncer colorretal, enquanto a metilação no promotor GSTP1 tem sido útil no diagnóstico do câncer de próstata. Além disso, padrões específicos de DNAm têm mostrado sensibilidade e especificidade para detectar câncer de bexiga e prever a recorrência do câncer de próstata. Em gliomas, a metilação do promotor do gene MGMT pode indicar um tempo de sobrevida mais longo. A epigenética também é valiosa na previsão da resposta ao tratamento, como a quimioterapia e radiação, especialmente no caso do glioblastoma.

Outro uso promissor da epigenética é como biomarcador de exposição ambiental, permitindo medir o impacto de fatores como o fumo e o chumbo em exposições passadas, sem precisar de novos dados. Isso é especialmente útil em estudos epidemiológicos de larga escala, que frequentemente carecem de dados de exposição ambiental correspondentes. A epigenética, portanto, pode superar limitações na coleta de dados de exposição, fornecendo informações mais precisas e econômicas.

No entanto, a implementação da epigenética na pesquisa epidemiológica enfrenta desafios. O tipo de tecido amostrado, a necessidade de estudos longitudinais e a consideração das variações na composição celular são questões que precisam ser abordadas para garantir resultados robustos. Além disso, as tecnologias de medição epigenética, como o sequenciamento de bisulfito, são caras e ainda não são amplamente acessíveis para grandes estudos populacionais.

O futuro da epigenética na medicina e epidemiologia é promissor, com o avanço de tecnologias de medição e uma compreensão crescente dos mecanismos epigenéticos. À medida que essas tecnologias se tornam mais acessíveis, espera-se que a epigenética desempenhe um papel central na detecção de doenças, prognóstico e no entendimento das interações gene-ambiente.

Dra. Andreia Torres é Nutricionista, especialista em nutrição clínica, esportiva e funcional, com mestrado em nutrição humana, doutorado em psicologia clínica e cultura/ensino na saúde, pós-doutorado em saúde coletiva. Também possui formações no Brasil e nos Estados Unidos em práticas integrativas em saúde. Para contratar envie uma mensagem: http://andreiatorres.com/consultoria/
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