As mitocôndrias são essenciais para uma ampla gama de funções em quase todas as células do nosso corpo. Mais conhecidas por seu papel na produção de trifosfato de adenosina (ATP) por fosforilação oxidativa, as mitocôndrias estão intimamente envolvidas em outras funções celulares, como metabolismo redox, tamponamento de cálcio, homeostase lipídica, síntese de esteroides e neurotransmissores.
As mitocôndrias também desempenham um papel em importantes vias metabólicas não produtoras de energia, como o ciclo da ureia, produção de aminoácidos e porfirina, e como uma via para a ativação da apoptose. As mitocôndrias também têm papéis importantes na sinalização celular, principalmente sendo uma parte essencial do inflamassoma, um complexo que inicia a ativação imune, liberando moléculas de padrão molecular associado ao dano (DAMP), como cardiolipina, peptídeos n-formil, espécies reativas de oxigênio ( ROS) e DNA mitocondrial (mtDNA).
Por fim, a função mitocondrial normal resulta na produção de radicais de oxigênio (ROS), que podem causar lesão celular se não for controlada. Uma vez que o ATP produzido pelas mitocôndrias é essencial para muitos sistemas celulares, a função mitocondrial anormal pode afetar adversamente desproporcionalmente a fisiologia celular. No entanto, existem várias vias nas quais a função mitocondrial anormal pode resultar em um ciclo destrutivo que se autoperpetua.
As interações entre mitocôndrias, metabolismo redox e o sistema imunológico podem ser mutuamente prejudiciais e estão envolvidas na gênese de várias doenças.
As mitocôndrias são um grande produtor e alvo de radicais livres. Mitocôndrias disfuncionais produzem grandes quantidades de ROS que podem resultar em disfunção das enzimas da cadeia de transporte de elétrons (ETC), particularmente do complexo I e III, bem como da aconitase, a primeira enzima do ciclo do ácido cítrico.
Para agravar esse problema, a glutationa reduzida (GSH), o principal antioxidante intracelular e mitocondrial, requer ATP para sua produção de novo. Como tal, uma diminuição na produção de ATP resultante da redução da função mitocondrial resultará em menor produção de GSH, resultando em pior controle de EROs.
O dano oxidativo aos lipídios celulares, proteínas e ácidos nucléicos (incluindo DNAmt) tem sido associado a transtornos do neurodesenvolvimento e doenças neurodegenerativas.
Existem várias vias nas quais as mitocôndrias disfuncionais podem causar uma grande variedade de anormalidades na função do sistema imunológico. Primeiro, o dano celular devido ao estresse oxidativo pode ativar vias inflamatórias. Em segundo lugar, como parte essencial do inflamassoma, as mitocôndrias liberam moléculas DAMP, como cardiolipina, peptídeos n-formil, ROS e DNAmt.
Em terceiro lugar, as células imunes regulatórias são altamente dependentes do ATP derivado da fosforilação oxidativa mitocondrial, enquanto as células inflamatórias são altamente glicolíticas. Assim, uma vez iniciada uma resposta imune, a resposta inflamatória pode ser difícil de regular se houver disfunção mitocondrial.
Em quarto lugar, a inflamação e a ativação imune regulam positivamente o metabolismo e recrutam processos fisiológicos, mas sem o suporte mitocondrial, tais recursos não estarão disponíveis. Por fim, o sistema imunológico produz ROS como mecanismo de defesa contra potenciais invasores.
Tais aumentos em ROS podem resultar em um efeito prejudicial adicional nas mitocôndrias já disfuncionais. De fato, as mitocôndrias parecem ter um papel particularmente importante na imunidade inata. A disfunção imune, o excesso de citocinas pró-inflamatórias e radicais livres associado à disfunção mitocondrial, por exemplo, no autismo.
