A microdeleção 4q21 é uma alteração cromossômica ultrarrara causada pela perda de um segmento do braço longo do cromossomo 4. É considerada uma síndrome genômica não recorrente, porque diferentes pacientes podem apresentar deleções de tamanhos e limites distintos, envolvendo diferentes conjuntos de genes.
Apesar dessa variabilidade, existe um conjunto de características que aparece com frequência: restrição do crescimento, atraso global do desenvolvimento, déficit intelectual, hipotonia, atraso importante ou ausência de fala e alterações craniofaciais. Também podem ocorrer alterações esqueléticas, cardiopatias, epilepsia, malformações cerebrais e características do transtorno do espectro autista.
Uma síndrome definida pelos genes que são perdidos
Um dos desafios da microdeleção 4q21 é justamente estabelecer uma relação direta entre o tamanho da deleção e o quadro clínico. A região crítica inicialmente identificada possui aproximadamente 1,37 Mb e contém cinco genes: PRKG2, RASGEF1B, HNRNPD, HNRNPDL e ENOPH1. Estudos posteriores ajudaram a refinar essa relação.
Atualmente, as evidências apontam especialmente para PRKG2 e RASGEF1B como genes importantes para o déficit intelectual e alterações da fala, enquanto HNRNPD e HNRNPDL estão associados a alterações do crescimento e hipotonia.
Outros genes presentes nas deleções maiores podem contribuir para características adicionais, incluindo alterações craniofaciais, neurológicas e esqueléticas.
Por isso, duas pessoas com diagnóstico de "microdeleção 4q21" não necessariamente terão o mesmo fenótipo. A interpretação deve considerar as coordenadas da deleção, seu tamanho, os genes envolvidos e a correlação genótipo-fenótipo.
O que o estudo de Yano et al. acrescentou?
Em 2015, Yano, McNamara, Halbach e Waggoner descreveram um paciente com microdeleção 4q21 que apresentava epilepsia e malformações cerebrais. O relato é particularmente importante porque amplia o espectro neurológico associado à síndrome.
O trabalho foi publicado no American Journal of Medical Genetics Part A e descreve uma criança do sexo masculino com alterações neurológicas, incluindo crises epilépticas e anormalidades relacionadas ao desenvolvimento cerebral. A publicação reforçou que a síndrome 4q21 não deve ser entendida apenas como uma condição associada a atraso do crescimento e deficiência intelectual.
O sistema nervoso central também pode estar diretamente envolvido.
Esse aspecto é relevante porque as malformações cerebrais podem ajudar a explicar parte da variabilidade neurológica observada nesses pacientes. Epilepsia e alterações do desenvolvimento cortical estão entre as manifestações descritas na literatura relacionada às deleções 4q21.
Do cérebro ao desenvolvimento fetal
Quase uma década depois, Giguet-Valard et al. apresentaram uma perspectiva diferente: a possibilidade de reconhecer sinais sugestivos da síndrome antes mesmo do nascimento.
O estudo descreveu uma deleção de aproximadamente 16,9 Mb, entre 4q13.2 e 4q21.23, envolvendo 135 genes codificadores de proteínas, incluindo 20 genes relacionados a doenças segundo a OMIM. A alteração foi identificada por CGH-array e confirmada por FISH. Os exames dos pais não mostraram a mesma alteração, indicando que provavelmente se tratava de uma alteração de novo.
O caso apresentava inicialmente um ultrassom normal na 20ª semana. Entretanto, a partir da 30ª semana surgiram alterações como:
excesso de líquido amniótico;
restrição do crescimento fetal;
ossos longos mais curtos;
hipoplasia do osso nasal;
alterações dos dedos;
braquidactilia;
clinodactilia;
braquicefalia;
bochechas desproporcionalmente volumosas.
O crescimento dos ossos longos estava particularmente comprometido, com fêmur e úmero abaixo dos percentis esperados. Esses achados levaram à investigação genética, que identificou a grande deleção 4q13.2-q21.23.
O ultrassom pode oferecer pistas para uma doença genética
Esse caso chama atenção para um ponto importante da medicina fetal: uma alteração genética pode não produzir sinais evidentes no início da gestação. Na microdeleção 4q21, a restrição do crescimento intrauterino é uma das características pré-natais mais frequentemente descritas. O estudo de 2024 sugere que outros sinais podem ajudar a levantar a hipótese diagnóstica, especialmente quando aparecem em conjunto: crescimento fetal reduzido + excesso de líquido amniótico + ossos longos curtos + alterações das extremidades + características faciais incomuns.
Por isso, os autores destacam a importância de uma avaliação cuidadosa da face e das extremidades durante o ultrassom morfológico. Isso não significa que esses achados sejam específicos da microdeleção 4q21. Eles podem ocorrer em diversas condições genéticas e não genéticas. O ponto é que a combinação de múltiplas alterações pode justificar uma investigação genômica.
Por que a epilepsia é relevante?
A associação descrita por Yano et al. amplia a compreensão do espectro neurológico da síndrome. As manifestações neurológicas podem incluir déficit intelectual, atraso importante da fala, hipotonia, alterações do desenvolvimento cerebral e epilepsia. A presença de malformações cerebrais em alguns pacientes também demonstra que a deleção pode interferir em processos fundamentais para o desenvolvimento do sistema nervoso.
Entretanto, é importante evitar uma interpretação simplista. Nem toda pessoa com microdeleção 4q21 terá epilepsia ou uma malformação cerebral. Essa é justamente uma das características das síndromes de deleção: a perda de diferentes genes pode produzir combinações distintas de manifestações clínicas.
Quais genes podem explicar o fenótipo?
A região 4q21 contém genes com funções potencialmente relevantes para diferentes aspectos do desenvolvimento.
PRKG2
O PRKG2 codifica uma proteína quinase dependente de GMP cíclico e apresenta expressão importante no cérebro e em tecidos relacionados ao desenvolvimento ósseo. Alterações nesse gene são consideradas relevantes para o fenótipo de crescimento e desenvolvimento observado na síndrome.
RASGEF1B
O RASGEF1B participa da sinalização relacionada às proteínas da família RAS. A região envolvendo esse gene tem sido relacionada principalmente às alterações cognitivas e de linguagem observadas na síndrome.
HNRNPD e HNRNPDL
Esses genes codificam proteínas envolvidas no processamento e regulação de RNA. A haploinsuficiência dessas regiões tem sido associada especialmente a restrição do crescimento e hipotonia.
SEC31A
Em deleções que incluem a região 4q21.22, o SEC31A é um dos genes considerados candidatos para explicar parte das alterações craniofaciais. Assim, uma deleção maior pode produzir um fenótipo mais complexo porque envolve simultaneamente vários genes com funções distintas.
A microdeleção 4q21 deve ser entendida como um espectro clínico, e não como uma doença com uma apresentação única.
Como é feita a investigação genética?
Técnicas como microarray cromossômico (CMA/CGH-array) são particularmente importantes porque conseguem identificar deleções e duplicações submicroscópicas que podem não ser detectadas pelo cariótipo convencional.
Mas lembre que encontrar uma deleção em 4q21 não significa que todas as manifestações descritas na literatura estarão necessariamente presentes. Da mesma forma, o tamanho da deleção não permite prever sozinho a gravidade do quadro.
A interpretação adequada exige integrar genótipo + genes envolvidos + tamanho e localização da deleção + mecanismo da alteração + fenótipo + história familiar + exames complementares.
Essa abordagem é particularmente importante nas doenças genômicas raras, nas quais a relação entre uma alteração no DNA e suas manifestações clínicas pode ser complexa.
Referências
Yano S, McNamara M, Halbach S, Waggoner D. 4q21 microdeletion in a patient with epilepsy and brain malformations. Am J Med Genet A. 2015;167(6):1409-1413. doi:10.1002/ajmg.a.36910. PMID: 25847229. (PubMed)
Giguet-Valard AG, Thevenin C, Dreux S, et al. Antenatal description of large 4q13.2q21.23 deletion and outcomes. Mol Genet Genomic Med. 2024;12(2):e2397. doi:10.1002/mgg3.2397. PMID: 38351708. PMCID: PMC10864926. (PubMed Central (PMC))
Bonnet C, Andrieux J, et al. Microdeletion at chromosome 4q21 defines a new emerging syndrome with marked growth restriction, mental retardation and absent or severely delayed speech. J Med Genet. 2010. (PubMed)
