Estudos mostram que de 29% a mais de 60% dos genes expressos no cromossomo 21 apresentam regulação positiva na síndrome de Down, alguns exibindo um aumento proporcional ao efeito da dose gênica (1,5 vezes) e outros mostrando expressão amplificada [1] [2].
Embora uma parcela significativa dos genes do cromossomo 21 apresente superexpressão, um número substancial, até 56%, é compensado, o que significa que seus níveis de expressão não aumentam proporcionalmente à dose gênica [1].
As alterações na expressão gênica na síndrome de Down não se limitam ao cromossomo 21, com desregulação significativa observada em outros cromossomos, impactando vias como a organização da matriz extracelular, o desenvolvimento do sistema nervoso central e as funções mitocondriais e bioenergéticas [3] [4] [2] [5].
Expressão Gênica no Cromossomo 21
Um estudo que analisou células linfoblastoides constatou que 29% dos transcritos expressos no cromossomo 21 apresentavam superexpressão na síndrome de Down. Destes, 22% aumentaram proporcionalmente ao efeito da dosagem gênica (1,5 vezes), enquanto 7% foram amplificados. Por outro lado, 56% das sequências expressas foram compensadas e 15% apresentaram alta variabilidade entre indivíduos [1].
Uma meta-análise de padrões de expressão gênica na síndrome de Down indicou que mais de 60% dos genes localizados no cromossomo 21 estão significativamente superexpressos, sem que nenhum gene tenha sido encontrado subexpresso [2]. De forma semelhante, uma análise de trofoblastos cultivados com cariótipo de trissomia 21 mostrou que aproximadamente 750 genes estavam significativamente superexpressos, com uma superabundância de 4,5 vezes de genes do cromossomo 21 em comparação com o esperado [6].
Embora alguns estudos sugiram compensação de dose, pesquisas utilizando níveis de transcrição nascente (GRO-seq) e RNA em estado estacionário (RNA-seq) em linhagens celulares linfoblastoides de uma família com síndrome de Down demonstraram que a compensação de dose de transcrição é quase ausente [7]. Isso corrobora a hipótese da dosagem de DNA, segundo a qual a expressão gênica é amplamente proporcional ao número de cópias de DNA [7]. Desregulação gênica genômica e específica
Estudos em diversos tecidos, incluindo células-tronco mesenquimais do líquido amniótico (AFMSCs), placentas e células neurais, identificaram genes desregulados não apenas no cromossomo 21, mas também em outros cromossomos. Por exemplo, uma análise do transcriptoma de AFMSCs de gêmeos monozigóticos discordantes para trissomia do cromossomo 21 encontrou 65 genes superexpressos e 111 genes subexpressos em todo o genoma, sendo o cromossomo 21 o que apresentou a maior porcentagem de genes superexpressos (2,13%, 7/329 genes) e a maior média de alteração de expressão (log2) (0,23) [3].
Além do cromossomo 21, ocorre desregulação significativa de genes em todos os outros cromossomos, afetando vias como a organização da matriz extracelular (11 genes, p = 5,1 × 10⁻⁶), o desenvolvimento do sistema nervoso central (8 genes, p = 6,0 × 10⁻⁵) e as vias mitocondriais e bioenergéticas [3] [2]. Por exemplo, o fator de transcrição RUNX1, localizado no cromossomo 21, apresenta superexpressão em fibroblastos fetais trissômicos e modula genes da matriz extracelular, sendo que seu silenciamento reduz a expressão de 11 dos 14 genes da MEC analisados [8].
A expressão de genes específicos, como o CD18, codificado no cromossomo 21, está aumentada em células linfoblastoides com trissomia do cromossomo 21 devido à dosagem gênica, influenciando potencialmente o estado imunológico de indivíduos com síndrome de Down [9]. De forma semelhante, o gene da superóxido dismutase Cu/Zn humana, quando superexpresso em camundongos transgênicos, leva a um aumento de 1,6 a 6,0 vezes na atividade no cérebro, fornecendo um modelo para o estudo dos efeitos da dosagem na síndrome de Down [10].
Agora, se a trissomia do cromossomo 21 leva a um aumento significativo na expressão gênica, o que fazemos para evitar doenças? Estilo de vida saudável e monitoramento anual é fundamental. Em minhas consultas avalio os exames genéticos e crio planos de ação individualizados para cada paciente.
Marque aqui sua consulta online
Referências
1) E Aït Yahya-Graison et al. Classification of human chromosome 21 gene-expression variations in Down syndrome: impact on disease phenotypes. American journal of human genetics (2007). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17701894/
2) L Pecze et al. Meta-analysis of gene expression patterns in Down syndrome highlights significant alterations in mitochondrial and bioenergetic pathways. Mitochondrion (2021). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33412332/
3) SH You et al. Gene expression profiling of amniotic fluid mesenchymal stem cells of monozygotic twins discordant for trisomy 21. Gene (2020). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32057927/
4) K Bianco et al. Placental transcriptomes in the common aneuploidies reveal critical regions on the trisomic chromosomes and genome-wide effects. Prenatal diagnosis (2016). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27328057/
5) JL Martinez et al. Transcriptional consequences of trisomy 21 on neural induction. Frontiers in cellular neuroscience (2024). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38357436/
6) U Rozovski et al. Genome-wide expression analysis of cultured trophoblast with trisomy 21 karyotype. Human reproduction (Oxford, England) (2007). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17635843/
7) S Hunter et al. Transcription dosage compensation does not occur in Down syndrome. BMC biology (2023). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37946204/
8) N Mollo et al. Overexpression of the Hsa21 Transcription Factor RUNX1 Modulates the Extracellular Matrix in Trisomy 21 Cells. Frontiers in genetics (2022). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35356434/
9) GM Taylor et al. The expression of CD18 is increased on Trisomy 21 (Down syndrome) lymphoblastoid cells. Clinical and experimental immunology (1988). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2964960/
10) CJ Epstein et al. Transgenic mice with increased Cu/Zn-superoxide dismutase activity: animal model of dosage effects in Down syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (1987). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2960971/