Entenda como funcionam os principais componentes moleculares do relógio circadiano — CLOCK, BMAL1, E-box, PER e CRY — que regulam os ritmos de 24 horas no corpo por meio de um sistema de feedback transcricional e translacional (um ciclo de ativação e inibição de genes e proteínas).
1. CLOCK e BMAL1 – Os ativadores do relógio
O que são: CLOCK (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput) e BMAL1 (Brain and Muscle ARNT-Like 1) são fatores de transcrição, ou seja, proteínas que se ligam ao DNA para ativar a expressão de outros genes, como aqueles envolvidos na glicogênese e gliconeogênese.
Função: Eles formam um complexo heterodimérico (CLOCK:BMAL1) que se liga a sequências específicas no DNA chamadas E-boxes para ativar a transcrição de genes do relógio, principalmente PER e CRY.
Momento do dia: Esse complexo é mais ativo durante o dia, estimulando a produção de proteínas que irão, mais tarde, desligá-lo — fechando o ciclo. Além dos genes de relógio, centenas de outros genes têm expressão circadiana, dependendo do tecido. Incluem:
Os genes da tabela acima, ativados por CLOCK:BMA1, não têm função direta no relógio. São genes-alvo de saída (outputs) que sintonizam processos fisiológicos com o ciclo de 24h. Voltando à regulação da expressão gênica:
2. E-box – A chave de ativação no DNA
O que é: A E-box (do nome enhancer box) é uma sequência específica de DNA (geralmente "CACGTG") encontrada nos promotores de genes-alvo.
Função: É onde o complexo CLOCK:BMAL1 se liga para iniciar a transcrição de genes como Per (Period) e Cry (Cryptochrome).
Importância: Sem a E-box, o ciclo circadiano molecular não funcionaria, pois é o ponto inicial para a produção das proteínas PER e CRY.
3. PER e CRY – Os inibidores do relógio
O que são:
PER (Period) e CRY (Cryptochrome) são proteínas codificadas pelos genes ativados por CLOCK:BMAL1.
Função:
À medida que as proteínas PER e CRY são produzidas, elas se acumulam no citoplasma e formam complexos entre si.
Após um tempo, migram para o núcleo e inibem a atividade do complexo CLOCK:BMAL1, interrompendo a transcrição de seus próprios genes.
Momento do dia: Eles se acumulam à noite e atingem o pico quando reprimem a transcrição no final da noite, reiniciando o ciclo. Alguns genes, como os envolvidos na degradação e limpeza, expressam-se mais à noite. Distúrbios do sono, como a insônia, podem desregular profundamente a expressão de genes controlados pelo relógio circadiano, especialmente no fígado e em outros relógios periféricos.
Resumo do Ciclo Circadiano Molecular:
Manhã/início do dia:
CLOCK:BMAL1 se ligam à E-box e ativam os genes Per e Cry, especialmente durante o dia.
PER e CRY começam a ser produzidos, mas ainda não estão ativos no núcleo.
Tarde/noite:
PER e CRY se acumulam, formam complexos e entram no núcleo.
Noite/final da madrugada:
o dímero PER:CRY liga-se às proteínas CLOCK:BMAL1. Esta interação proteína-proteína resulta em mudanças conformacionais ou bloqueio físico, afetando a capacidade do complexo de recrutar coativadores necessários para transcrição.
PER e CRY começam a ser degradados, permitindo que CLOCK:BMAL1 volte a funcionar no próximo ciclo.
Por que isso é importante?
Esse ciclo molecular mantém a precisão do ritmo circadiano. Ele está presente em quase todas as células do corpo e regula:
Ciclo sono-vigília
Temperatura corporal
Produção hormonal
Metabolismo
Comportamento
Qualquer desregulação nesse sistema (por mutações, luz artificial, alimentação irregular, etc.) pode gerar uma dessincronização entre o relógio central (no núcleo supraquiasmático - SCN) e os relógios periféricos (como o do fígado). Isso resulta em desalinhamento temporal e aumenta o risco de inflamação crônica de baixo grau, resistência insulínica, ganho de peso, aumento de cortisol, modificação da regulação epigenéitca.
