O sistema opioide desempenha um papel crucial na regulação do eixo intestino-cérebro, com implicações significativas para a composição da microbiota intestinal, permeabilidade intestinal, neuroinflamação e comportamento. A desregulação do sistema opioide — seja por meio de opioides endógenos (como endorfinas), opioides exógenos (como morfina ou peptídeos derivados de caseína, como beta-caseomorfina-7 - BCM-7) ou disfunção do receptor opioide — pode levar à disbiose e alterações relacionadas na função intestinal e cerebral (Rueda-Ruzafa et al., 2020).
As proteínas beta-caseína constituem aproximadamente 30% da proteína total do leite de vaca e podem estar presentes como uma das duas principais variantes genéticas: A1 e A2. A beta-caseína A2 é reconhecida como a variante original da beta-caseína porque existia antes de uma mutação pontual de prolina para histidina causar o aparecimento da beta-caseína A1 em alguns rebanhos europeus há cerca de 5.000 a 10.000 anos.
Uma vez que o leite ou os produtos lácteos são consumidos, a ação das enzimas digestivas no intestino na beta-caseína A1 libera o peptídeo opioide bioativo BCM-7. Em contraste, a beta-caseína A2 libera quantidades muito menores e provavelmente mínimas de BCM-7 em condições intestinais normais. A BCM-7 pode desregular a função intestinal e de barreiras por vários mecanismos:
1. Comunicação do sistema opioide e do eixo intestino-cérebro
O eixo intestino-cérebro é uma rede bidirecional que envolve o sistema nervoso, o sistema imunológico e a microbiota. Os opioides influenciam esse sistema por meio de:
Receptores μ-opioides (MOR): encontrados no intestino e no cérebro, esses receptores modulam a dor, a motilidade e as respostas imunológicas.
Receptores κ-opioides (KOR): ligados às respostas ao estresse e ao equilíbrio da microbiota intestinal.
Receptores δ-opioides (DOR): afetam a integridade da barreira intestinal e as respostas inflamatórias.
2. Disbiose induzida pela disfunção do sistema opioide
Disbiose se refere a um desequilíbrio na microbiota intestinal, geralmente caracterizada por:
Diversidade microbiana reduzida
Crescimento excessivo de bactérias patogênicas
Depleção de bactérias benéficas (por exemplo, Lactobacillus, Bifidobacterium)
Os opioides contribuem para a disbiose por 3 mecanismos principais:
✅ Alteração da motilidade intestinal → Tempo de trânsito mais lento leva ao crescimento excessivo de bactérias no intestino delgado (SIBO).
✅ Afetação da produção de muco → Alterações na função da barreira intestinal aumentam a permeabilidade intestinal ("intestino permeável").
✅ Modulação das respostas imunológicas → Aumento da inflamação promove condições neuroinflamatórias.
3. Opioides, inflamação e desregulação de neurotransmissores
Aumento da permeabilidade ("intestino permeável") → Permite que endotoxinas bacterianas (por exemplo, lipopolissacarídeos - LPS) passem para a corrente sanguínea, desencadeando inflamação sistêmica.
Alterações nos neurotransmissores causadas pela microbiota:
Desregulação da dopamina e serotonina → Altera o humor e a função cognitiva.
Desequilíbrio GABA/glutamato → Afeta a resiliência ao estresse e a neuroplasticidade.
Neuroinflamação → A ativação crônica da microglia (células imunológicas do cérebro) pode contribuir para ansiedade, depressão e declínio cognitivo.
4. Implicações clínicas da disbiose mediada por opioides
🔹 Constipação induzida por opioides (OIC): Um exemplo clássico de disbiose relacionada a opioides.
🔹 Transtornos neuropsiquiátricos: Disbiose e disfunção do sistema opioide estão relacionadas ao transtorno do espectro autista (TEA), depressão e esquizofrenia.
🔹 Dependência e desejos: Peptídeos derivados do intestino influenciam as vias de recompensa, contribuindo para a dependência de opioides e desejos por alimentos ricos em gordura/açúcar.
5. Estratégias terapêuticas potenciais
✅ Probióticos e prebióticos: Restauram o equilíbrio da microbiota (por exemplo, Bifidobacterium longum para reduzir a inflamação).
✅ Moduladores do receptor opioide: Agentes como naloxona/naltrexona podem modular o eixo intestino-cérebro.
✅ Intervenções dietéticas: Mudar para uma dieta de leite A2 (reduzindo a exposição à beta-caseomorfina-7) pode ajudar indivíduos sensíveis a opioides derivados de laticínios. Ou excluir totalmente os laticínios.
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