A via mTOR é um sistema de sinalização celular essencial para o crescimento, o metabolismo energético, a síntese de proteínas e a comunicação entre neurónios. O seu nome deriva de mechanistic Target of Rapamycin, ou alvo mecanístico da rapamicina.
No cérebro em desenvolvimento, esta via participa na formação e maturação das sinapses, estruturas que permitem a comunicação entre neurônios. Também contribui para a plasticidade sináptica, ou seja, a capacidade de modificar as ligações neuronais em resposta à experiência e à aprendizagem.
Um estudo de revisão publicado em 2023 na revista Molecules, intitulado mTOR Signaling Disruption and Its Association with the Development of Autism Spectrum Disorder, explora a relação entre alterações desta via e o transtorno do espectro autista (TEA).
Como funciona a via mTOR?
A via PI3K/Akt/mTOR funciona como um sistema de controle que integra sinais relacionados com nutrientes, energia, fatores de crescimento e necessidades celulares.
De forma simplificada, podemos compreender o seu funcionamento em três etapas:
1. Receção de sinais. A célula recebe informações sobre a disponibilidade de nutrientes, energia e fatores de crescimento.
2. Ativação da sinalização. Proteínas como PI3K e Akt transmitem esses sinais até à via mTOR, regulando a atividade dos seus complexos, sobretudo do mTORC1.
3. Resposta celular. O mTORC1 regula a síntese de proteínas, o crescimento celular e a autofagia, um processo através do qual a célula degrada e recicla componentes danificados ou desnecessários.
Esta regulação é particularmente importante no cérebro, onde a produção de proteínas e a renovação das estruturas celulares precisam de ocorrer de forma coordenada.
O objetivo não é manter a via permanentemente ativa ou inativa, mas assegurar que responde adequadamente às necessidades do organismo.
A interrupção na cascata de sinalização de mTOR estimula a tradução truncada em células neuronais e leva à regulação negativa da síntese proteica nas espinhas dendríticas do cérebro. Essa sinalização irregular leva a alterações na estrutura cerebral, formação anormal de sinapses, superexpressão de células gliais, neuroinflamação, estresse oxidativo e disfunção mitocondrial no cerebelo, córtex cerebral, hipocampo e amígdala. Um aumento no volume cerebral total e alterações na proporção de substância cinzenta/branca também são observados em indivíduos autistas, além de alterações nos circuitos GABAérgicos e glutamatérgicos.
Via de sinalização mTOR
Diferentes estímulos extracelulares, como fatores de crescimento e insulina, mediam seus efeitos ligando-se a receptores pertencentes à família dos receptores tirosina quinase (RTK). Isso leva à ativação da fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinase (PI3K). A PI3K converte fosfatidilinositol (3,4)-bisfosfato (PIP2) em fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (PIP3), que recruta a Akt-quinase e estimula a fosforilação da Akt por PDK1 e mTORC2, nos sítios Thr308 e Ser473, respectivamente. A ativação da via PI3K/Akt por meio da inibição do TSC (complexo da esclerose tuberosa) leva à ativação de mTORC1.
Qual é a relação entre mTOR e autismo?
A investigação sugere que alterações na regulação da via PI3K/Akt/mTOR podem contribuir para algumas formas de disfunção do neurodesenvolvimento associadas ao TEA.
Esta relação é particularmente relevante em determinadas condições genéticas, como a esclerose tuberosa e a síndrome do X frágil. Na esclerose tuberosa, alterações nos genes TSC1 ou TSC2 podem comprometer os mecanismos que limitam a atividade do mTORC1. O gene PTEN também participa neste controlo, funcionando como regulador negativo da sinalização PI3K/Akt.
Na síndrome do X frágil, alterações no gene FMR1 comprometem a produção da proteína FMRP, que participa na regulação da tradução de proteínas, incluindo em estruturas neuronais.
Estas condições demonstram que diferentes alterações genéticas podem convergir em mecanismos relacionados com a síntese proteica, a plasticidade sináptica e o desenvolvimento cerebral.
É importante, contudo, compreender que o TEA é heterogêneo. Nem todas as pessoas autistas apresentam as mesmas alterações moleculares, e a hiperativação do mTOR não constitui uma característica universal do diagnóstico.
O que acontece quando a regulação da via é alterada?
Quando a sinalização mTORC1 se encontra excessivamente ativa em determinados contextos, pode ocorrer aumento da síntese de algumas proteínas e redução da autofagia.
No cérebro, estas alterações podem interferir com a formação, a maturação e a eliminação seletiva de sinapses. O resultado pode ser uma organização diferente das redes neuronais e alterações na comunicação entre células nervosas.
Estudos pré-clínicos, sobretudo em modelos animais de condições genéticas específicas, demonstram que a modulação desta via pode melhorar determinadas alterações celulares e comportamentais.
No entanto, os resultados obtidos em animais não demonstram, por si só, que a mesma intervenção seja eficaz ou segura em pessoas autistas. Também não permitem concluir que a modulação do mTOR seja suficiente para alterar as características centrais do TEA.
Onde entra a nutrição?
A via mTOR responde a sinais nutricionais, incluindo a disponibilidade de determinados aminoácidos, como a leucina, e ao estado energético celular. Por esse motivo, a alimentação constitui uma área relevante de investigação sobre o metabolismo e o neurodesenvolvimento.
Contudo, influenciar uma via molecular não significa necessariamente melhorar os sintomas do autismo. É necessário demonstrar que a intervenção produz benefícios clínicos relevantes, seguros e reproduzíveis.
Entre as estratégias estudadas encontram-se:
Aminoácidos. Diferentes aminoácidos podem modular a sinalização mTOR de formas distintas. Os efeitos dependem do aminoácido, da concentração, do tecido e do contexto metabólico. Não existe evidência clínica suficiente para recomendar a restrição ou a suplementação de aminoácidos específicos com o objetivo de tratar os sintomas centrais do TEA.
Dieta cetogénica. Este padrão alimentar, caracterizado por uma ingestão muito reduzida de hidratos de carbono e maior proporção de gordura, tem sido investigado pelos seus efeitos sobre o metabolismo energético, a sinalização celular e a função cerebral. Existem estudos clínicos preliminares em pessoas autistas, mas as amostras são limitadas e os resultados ainda não permitem estabelecer a dieta cetogénica como tratamento de rotina para o TEA. A sua aplicação exige avaliação individual e acompanhamento clínico e nutricional.
Luteolina e outros compostos vegetais. Alguns compostos bioativos demonstram efeitos anti-inflamatórios ou moduladores de vias celulares em estudos laboratoriais e animais. Porém, estes resultados não comprovam eficácia terapêutica em seres humanos, nem justificam a utilização de suplementos para regular o mTOR sem evidência clínica adequada.
Estado nutricional e metabolismo energético. A adequação da ingestão de proteínas, vitaminas, minerais, ácidos gordos e outros nutrientes é importante para o crescimento, o funcionamento neurológico e a saúde geral. Em pessoas autistas com seletividade alimentar, restrições dietéticas ou alterações gastrointestinais, a avaliação nutricional pode ser particularmente relevante.
A evidência atual não permite estabelecer um protocolo nutricional universal destinado a normalizar a via mTOR em todas as pessoas com TEA.
Microbiota intestinal, inflamação e ritmo circadiano
A via mTOR não atua isoladamente. A sua atividade interage com outros sistemas envolvidos na resposta imunitária, no metabolismo energético e na função celular.
A microbiota intestinal, por exemplo, participa na produção de metabólitos que podem influenciar a comunicação entre o intestino e o cérebro. Alterações da microbiota e sintomas gastrointestinais são descritos em algumas pessoas autistas, mas a existência de uma associação não demonstra que a disbiose seja a causa do TEA.
O sono e os ritmos circadianos também se relacionam com o metabolismo celular e com a regulação de vias de sinalização. Perturbações do sono são frequentes em pessoas autistas e merecem avaliação e intervenção apropriadas. Ainda assim, não é possível concluir que sejam causadas por hiperatividade do mTOR.
O que significa isto na prática clínica?
A investigação sobre mTOR ajuda a compreender como alterações genéticas e metabólicas podem influenciar o desenvolvimento cerebral. No entanto, a avaliação clínica de uma pessoa autista deve considerar as suas necessidades individuais, incluindo estado nutricional, crescimento, seletividade alimentar, saúde gastrointestinal, sono e condições concomitantes.
A alimentação deve ser planeada para assegurar adequação nutricional, corrigir deficiências identificadas e apoiar a saúde global. Dietas restritivas e suplementação devem ter uma indicação clara e ser acompanhadas por profissionais qualificados.
Atualmente, não existe um exame nutricional de rotina que permita identificar uma suposta «hiperatividade de mTOR» em todas as pessoas autistas, nem um protocolo alimentar validado para corrigir esta via e tratar os sintomas centrais do TEA.
Referências
Thomas SD, Jha NK, Ojha S, Sadek B. mTOR Signaling Disruption and Its Association with the Development of Autism Spectrum Disorder. Molecules. 2023;28(4):1889. doi: 10.3390/molecules28041889.
Costa-Mattioli M, Monteggia LM. mTOR complexes in neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders. Nature Neuroscience. 2013;16:1537-1543. doi: 10.1038/nn.3546.
Lipton JO, Sahin M. The neurology of mTOR. Neuron. 2014;84(2):275-291. doi: 10.1016/j.neuron.2014.09.034.
