De acordo com o conhecimento atual, a síntese do calcitriol ocorre pela via clássica que começa nas camadas epiteliais do intestino, que absorve colesterol. Este é levado à pele onde este colesterol é transformado em vitamina D (calciferol, forma inativa). Depois a vitamina D passa por rins em fígado onde é transformada em 1,25(OH)2D (calcitriol, forma ativa da vitamina D). O calcitriol ultrapassa a barreira hematoencefálica (BHE) e ativa os receptores de vitamina D (VDR ou PDIA3) em diferentes regiões do cérebro. Agora, modelos animais mostram que o próprio cérebro poderia converter a vitamina D de forma inativa em forma ativa.
Recentemente, a hipótese de aumentar a ação “sistêmica” do calcitriol pela produção local foi ampliada para incluir o sistema nervoso central. No entanto, a única evidência que apoia isso é a expressão das enzimas envolvidas na síntese e no catabolismo do calcitriol por neurônios, células gliais e microglia.
Enzimas envolvidas na síntese de calcitriol são expressas em pericitos, células gliais e neurônios, além do fígado e rim, apontando para o possível papel da produção local na sinalização da vitamina D. Em humanos, o CYP2R1 é o principal responsável pela síntese de calcidiol, mas outras 25-hidroxilases também contribuem, especialmente em níveis aumentados de substrato.
No cérebro, a expressão do CYP2R1 foi demonstrada em pericitos, o que pode desempenhar um papel significativo na regulação da permeabilidade da BHE para metabólitos da vitamina D e sugere a existência de um sistema neurovascular autócrino/parácrino da vitamina D. Além disso, o CYP3A4 também mostra uma expressão específica do tipo de célula e da região no cérebro, que pode ter novos papéis além da depuração do fármaco.
A próxima etapa da ativação da vitamina D3 é catalisada pela 1α-hidroxilase (CYP27B1) na posição C1 de 25-OHD3, resultando em 1,25-di-hidroxi-vitamina D3. A transformação da vitamina D2 de fontes vegetais ocorre de forma semelhante.
É importante notar que a expressão do CYP27B1 foi demonstrada como ocorrendo no cérebro, bem como nas células epiteliais de diferentes órgãos (mama, próstata, olho), placenta, células ósseas, macrófagos, células T e B e várias glândulas endócrinas. No entanto, se a enzima CYP27B1 tem um efeito funcional in vivo em locais fora do rim e da placenta sob condições fisiológicas normais ainda não sabemos.
Em um estudo abrangente, Landel e colaboradores (2018) observaram que não apenas os receptores de vitamina D (VDR e Pdia3) são expressos em diferentes tipos de células cerebrais, mas também os mRNAs das enzimas envolvidas na síntese e metabolismo da vitamina D são altamente expressos. Eles propuseram que células endoteliais e neurônios podem transformar colecalciferol em calcidiol, pois esses tipos de células expressam altamente CYP27A1. Além disso, neurônios e possivelmente microglia podem ser capazes de ativar calcidiol em calcitriol, porque essas células tiveram uma expressão considerável de CYP27B1. Isso também foi confirmado em cérebros humanos fetais e adultos, sugerindo que a produção local de calcitriol pode ser possível.
O metabolismo da vitamina D também inclui transformações inativadoras de cada composto intermediário. A enzima mais importante é a 25-hidroxivitamina D3 24-hidroxilase, ou CYP24A1, responsável pela hidroxilação da cadeia lateral de 25-OHD3 e 1,25-(OH)2D3. Ambas as reações levam ao ácido calcitroico, que é excretado na bile.
O calcitriol regula sua própria biossíntese induzindo a expressão de CYP24A1 no rim. Curiosamente, a expressão de CYP24A1 também foi detectada em neurônios corticais e hipocampais e microglia isolada de cérebros de ratos, mas foi indetectável em astrócitos.
Para resumir, todos os elementos necessários da sinalização da vitamina D foram encontrados no cérebro, então uma funcionalidade autócrina/parácrina poderia teoricamente ser assegurada por precursores, enzimas ativadoras ou inativadoras do calcitriol, mas estudos adicionais são necessários para elucidar se as enzimas CYP2R1, CYP27a1 e Cyp24a1 também são expressas em níveis de proteína, ou se ocorrem eventos pós-traducionais que também poderiam regular a síntese e o catabolismo da vitamina D no cérebro.
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