Segundo a revisão "Autophagy in Healthy Aging and Disease", a autofagia é um sistema lisossomal de reciclagem celular responsável pela degradação de proteínas danificadas, agregados proteicos, lipídios, organelas disfuncionais e até fragmentos de DNA citoplasmático. Sua principal função é preservar a homeostase celular ao longo da vida (Aman et al., 2021).
Tipos principais
Macroautofagia
Formação de um autofagossomo de dupla membrana.
Fusão com lisossomos.
Degradação e reciclagem do conteúdo.
Autofagia mediada por chaperonas (CMA)
Proteínas específicas contendo motivo KFERQ são reconhecidas por chaperonas.
Transporte direto para o lisossomo através do receptor LAMP-2A.
Microautofagia
Invaginação direta da membrana lisossomal e captura do conteúdo citoplasmático.
Controle metabólico
A autofagia funciona como um sensor de escassez energética.
AMPK ↑ → autofagia ↑
Ativada por:
jejum,
exercício,
déficit energético.
Efeitos:
inibe mTORC1,
ativa ULK1,
inicia a formação do autofagossomo.
Autofagia seletiva
A revisão destaca que a autofagia não é apenas um mecanismo inespecífico de "limpeza".
Existem processos seletivos:
Mitofagia → remoção de mitocôndrias defeituosas.
Lipofagia → degradação de gotículas lipídicas.
Agrefagia → remoção de agregados proteicos.
Reticulofagia → reciclagem do retículo endoplasmático.
Nucleofagia → eliminação de componentes nucleares.
Relação com os hallmarks do envelhecimento
A autofagia interage com praticamente todos os grandes mecanismos (hallmarks) do envelhecimento:
mTORC1 ↑ → autofagia ↓
Ativado por:
aminoácidos,
insulina,
IGF-1,
excesso energético.
Efeito:
bloqueia o complexo ULK1 e reduz o fluxo autofágico.
O que acontece com a idade?
O envelhecimento reduz progressivamente:
formação de autofagossomos,
eficiência lisossomal,
expressão de genes ATG,
atividade da CMA,
fluxo autofágico total.
Consequências:
acúmulo de proteínas danificadas,
aumento de espécies reativas de oxigênio,
disfunção mitocondrial,
inflamação estéril,
maior risco de doenças neurodegenerativas.
Intervenções que estimulam autofagia
A revisão destaca evidências para:
restrição calórica,
jejum intermitente,
exercício físico,
dieta cetogênica,
inibição de mTOR (rapamicina, restrição calórica, jejum, restrição proteica, restrição de metionina e leucina, exercício aeróbico prolongado, polifenóis como resveratrol, EGCG, curcumina, quercetina),
ativação de AMPK (metformina em alguns contextos),
ativação de TFEB, principal regulador da biogênese lisossomal, com jejum, exercício de endurance, restrição calórica, cetose.
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