A doença de Alzheimer é uma das doenças neurodegenerativas mais comuns em todo o mundo. Clinicamente, caracteriza-se pela presença de placas amiloides extracelulares e emaranhados neurofibrilares intracelulares, resultando em disfunção neuronal e morte celular. Central para esta doença é o processamento diferencial da proteína precursora de amilóide (APP). A APP é uma proteína de membrana integral que sofre processamento proteolítico. A APP é inicialmente clivada pela α-secretase para gerar sAPPα e um fragmento C83 carboxi-terminal. A presença de sAPPα está associada à sinalização sináptica normal e regula processos como sobrevivência neuronal e plasticidade sináptica que contribuem para funções cerebrais de ordem superior, como aprendizado e memória, e outros comportamentos.
Alternativamente, a APP pode ser clivada sequencialmente por β-secretase e γ-secretase para liberar monômeros extracelulares de tamanhos variados, sendo o mais significativo o Aβ40/42. No estado de doença, um desequilíbrio entre as vias de processamento de APP leva ao aumento da agregação de monômeros neurotóxicos, produzindo oligomerização de Aβ e formação de placas.
A agregação patogênica de Aβ resulta em canais iônicos bloqueados, interrupção da homeostase do cálcio, estresse oxidativo mitocondrial, metabolismo energético prejudicado e regulação anormal da glicose, função sináptica alterada e, finalmente, morte celular neuronal. Vários tipos de células gliais, incluindo astrócitos e microglia, têm sido implicados como neuroprotetores e patogênicos no contexto de monômero amilóide, oligômero e acúmulo de placa.
A doença de Alzheimer também é caracterizada pela presença de emaranhados neurofibrilares, que são compostos de formas hiperfosforiladas da proteína Tau associada aos microtúbulos. GSK-3α/β e CDK5 são as quinases primariamente responsáveis pela fosforilação da Tau, embora outras quinases como PKC, PKA e Erk2 também estejam envolvidas. A hiperfosforilação da Tau resulta na dissociação da Tau do microtúbulo, seguida pela desestabilização dos microtúbulos e oligomerização da proteína Tau, levando a emaranhados neurofibrilares dentro da célula. O acúmulo progressivo desses emaranhados leva à apoptose do neurônio. E tudo começa 20, 30 ou mais anos antes do início da doença. Por isso, cuidar do cérebro deve começar cedo em todas as pessoas. Cada vez mais tecnologias estão disponíveis para um diagnóstico diferencial mais rápido, como a biópsia da pele para detecção de PKC:
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