A doença de Alzheimer (DA) é clinicamente caracterizada por comprometimento cognitivo progressivo e abrange aproximadamente 60-70% de todos os casos de demência. A Organização Mundial de Saúde estima a existência de 50 milhões de pacientes com demência em todo o mundo, com 9,9 milhões de novos casos a cada ano.
As principais características neuropatológicas da DA são os agregados beta-amilóides (Aβ) no córtex cerebral e hipocampo e a formação de placas senis (SP). A produção anormal e deposição de Aβ induz neurotoxicidade e causa a degeneração irreversível e apoptose dos neurônios. Aβ se acumula no espaço interneural e ativa as células da microglia para liberar continuamente fatores do complemento e citocinas pró-inflamatórias, incluindo interleucina-1β (IL-1β), IL-6, ciclooxigenase 2 (COX-2) e fator de necrose tumoral α (TNF- α), etc., os quais contribuem para a reação inflamatória e neurodegeneração. Evidências crescentes identificaram a depuração de Aβ prejudicada como o mecanismo subjacente em pacientes com DA esporádica. Portanto, a estimulação da maquinaria de degradação celular para a remoção eficiente de Aβ e inflamação surgiu como um campo crescente na pesquisa de AD.
O magnolol (MG) e o honokiol (HK), compostos naturais de neolignanos extraídos da planta Magnolia officinalis, apresentam fortes efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios. Aumentam a expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), reduzem a toxicidade induzida por beta-amilóide em camundongos e in vitro. Estas substâncias conseguem atravessar a barreira hematoencefálica, inibindo a toxicidade e a inflamação induzidas por beta-amilóide, O mecanismo pode ser parcialmente devido à ativação do PPAR-γ.
O receptor-γ ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR-γ) é um fator de transcrição que pertence à superfamília de receptores nucleares ativados por ligante. Evidências emergentes sugerem que o PPAR-γ regula efetivamente a microglia em condições fisiológicas e patológicas, e é reconhecido como um alvo terapêutico para a DA. A ativação do PPAR-γ promove a expressão de seus genes alvo, LXR, CD36 e SRA. CD36 aumenta a fagocitose microglia de Aβ. O LXR estimula a expressão de uma variedade de genes, incluindo ABCA1 e ApoE, que medeiam a depuração lisossomal efetiva de Aβ na microglia. A ativação do PPAR-γ interage com vários outros fatores de transcrição, inibindo assim a atividade de ligação ao DNA do fator nuclear-κB (NF-κB). PPAR-γ é também uma E3 ligase que induz a degradação de NF-κB/p65. O fator de transcrição NF-κB é responsável pela transcrição máxima de uma ampla gama de citocinas pró-inflamatórias. Uma vez ativado, o NF-κB dissocia-se do IκB e entra no núcleo, onde promove a transcrição de diferentes mediadores inflamatórios como COX-2, IL-1β, TNF-α, IL-6, etc. Vários agonistas de PPAR-γ, incluindo anti-inflamatórios não esteróides, pioglitazona, rosiglitazona e curcumina, foram considerados agentes terapêuticos potenciais para o tratamento da DA. Mas, compostos obtidos das plantas podem ter o mesmo efeito (Xie et al., 2020).
Em camundongos, o uso do extrato de Magnolia officinalis (10 mg/kg/dia em 0,05% de etanol) em água potável por 3 meses melhorou a disfunção de memória e preveniu o acúmulo de Aβ no cérebro. Os produtos do extrato de Magnolia officinalis também diminuíram a expressão da enzima 1 de clivagem de APP do sítio β (BACE1), proteína precursora de amilóide (APP) e seu produto, C99 (Lee et al., 2012).
Além do extrato de magnólia ser mais seguro do que vários medicamentos, ainda parece ter um efeito superior (Xian et al., 2020).
O extrato pode ser comprado pronto (como no suplemento Relora) ou manipulado, em geral nas dosagens:
- Extrato seco (2% magnolol): 150 a 750 mg ao dia.
- Extrato seco (2,7% honoquiol): 150 a 750 mg ao dia.
COMO A DOENÇA DE ALZHEIMER AFETA O CÉREBRO?
Pesquisadores do MIT realizaram análise abrangente dos genes que são expressos em células cerebrais individuais de pacientes com doença de Alzheimer. Os resultados permitiram à equipe identificar vias celulares distintas que são afetadas em neurônios e outros tipos de células cerebrais (Mathys et al., 2019).
Os pesquisadores analisaram amostras de cérebro post mortem de 24 pessoas que apresentavam doença de Alzheimer em estágio avançado e 24 pessoas de idade semelhante que não apresentavam os sinais da doença. Todos os sujeitos fizeram parte do Religious Orders Study, um estudo longitudinal sobre envelhecimento e doença de Alzheimer. Os pesquisadores também tinham dados sobre o desempenho dos sujeitos em testes cognitivos.
Usando a abordagem de sequenciamento de célula única, os pesquisadores foram capazes de analisar não apenas os tipos de células mais abundantes, que incluem neurônios excitatórios e inibitórios, mas também em oligodendrócitos, astrócitos e microglia. Os pesquisadores descobriram que cada um desses tipos de células mostrou diferenças distintas de expressão gênica em pacientes com Alzheimer.
Oligodendrócitos com altos níveis de amiloide (figuras da parte inferior) expressam mais do gene QDPR (colorido em verde) - Mathys et al., 2019
Algumas das mudanças mais significativas ocorreram em genes relacionados à regeneração de axônios e mielinização. A mielina é uma bainha gordurosa que isola os axônios, ajudando-os a transmitir sinais elétricos. Os pesquisadores descobriram que nos indivíduos com Alzheimer, os genes relacionados à mielinização foram afetados tanto nos neurônios quanto nos oligodendrócitos, as células que produzem mielina.
A maioria dessas alterações específicas do tipo de célula na expressão gênica ocorreu no início do desenvolvimento da doença. Em estágios posteriores, os pesquisadores descobriram que a maioria dos tipos de células tinha padrões muito semelhantes de mudança de expressão gênica. Especificamente, a maioria das células cerebrais revelou genes relacionados à resposta ao estresse, morte celular programada e maquinaria celular necessária para manter a integridade das proteínas.
Mas o mais surpreendente foi a descoberta de uma diferença dramática entre as células cerebrais de pacientes de Alzheimer masculinos e femininos. Os neurônios excitatórios e outras células cerebrais de pacientes do sexo masculino mostraram alterações de expressão gênica menos pronunciadas na doença de Alzheimer do que as células de indivíduos do sexo feminino, mesmo que esses pacientes apresentassem sintomas semelhantes, incluindo placas amilóides e deficiências cognitivas. Por outro lado, as células cerebrais de pacientes do sexo feminino mostraram alterações de expressão genética dramaticamente mais graves na doença de Alzheimer e um conjunto expandido de vias alteradas.
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