Eixo imune materno-fetal e neurodesenvolvimento

O eixo imune materno fetal é um dos mecanismos mais estudados para explicar como fatores ambientais durante a gestação podem influenciar o risco de transtornos do neurodesenvolvimento, incluindo o transtorno do espectro autista (TEA). A hipótese da ativação imune materna (Maternal Immune Activation, MIA) propõe que não é necessariamente o agente infeccioso que causa alterações no cérebro fetal, mas sim a resposta inflamatória da mãe.

Durante uma infecção viral, bacteriana ou mesmo em processos inflamatórios não infecciosos, o sistema imunológico materno libera citocinas pró inflamatórias, como IL 6, IL 17A, IL 1β e TNF α. Essas moléculas podem atravessar a placenta ou modificar sua função, alterando o ambiente intrauterino e interferindo em etapas críticas do desenvolvimento cerebral fetal.

Carter et al., 2022

Como ocorre a ativação imune materna?

A resposta imune inicia-se quando receptores da imunidade inata, como os Toll-like receptors (TLRs), reconhecem componentes de vírus ou bactérias. Isso desencadeia a produção de citocinas inflamatórias.

A placenta, que normalmente atua como uma barreira imunológica e metabólica, também responde à inflamação. Ela passa a produzir mediadores inflamatórios e pode alterar o transporte de nutrientes, hormônios e fatores de crescimento para o feto.

Além disso, a inflamação favorece a diferenciação de linfócitos Th17 maternos, responsáveis pela produção de IL 17A, considerada atualmente uma das principais citocinas envolvidas na alteração do neurodesenvolvimento.

O papel da IL 6

A IL 6 é uma das primeiras citocinas produzidas após um estímulo inflamatório. Estudos em modelos animais demonstram que o aumento materno de IL 6 é suficiente para induzir alterações comportamentais na prole semelhantes às observadas no TEA. Entre seus efeitos estão:

• alteração da neurogênese;

• redução da diferenciação neuronal;

• alteração da formação de sinapses;

• ativação persistente da microglia fetal;

• mudanças na expressão gênica durante o desenvolvimento cerebral.

A IL 6 também estimula a expansão de células Th17, aumentando a produção de IL 17A.

O papel central da IL 17A

Nos últimos anos, a IL 17A tornou-se uma das principais candidatas para explicar a ligação entre inflamação gestacional e alterações cerebrais.

Modelos experimentais mostram que:

• IL 17A atravessa ou sinaliza através da placenta;

• seus receptores estão presentes no cérebro fetal;

• sua ativação altera diretamente a organização do córtex cerebral;

• produz desorganização laminar ("patches corticais"), alteração observada em alguns estudos neuropatológicos de indivíduos com TEA;

• promove alterações permanentes na conectividade neuronal.

Em camundongos, o bloqueio da IL 17A durante a gestação praticamente elimina as alterações comportamentais induzidas pela ativação imune materna.

Microglia: a imunidade residente do cérebro

A microglia é a principal célula imune do sistema nervoso central. Durante o desenvolvimento fetal ela participa de funções fundamentais:

• poda sináptica;

• eliminação de neurônios excedentes;

• formação das conexões neurais;

• maturação dos circuitos cerebrais.

Quando exposta ao ambiente inflamatório intrauterino, a microglia pode permanecer em estado de ativação prolongado, produzindo espécies reativas de oxigênio, citocinas e alterações na remodelação das sinapses.

Essa ativação persistente pode contribuir para desequilíbrios entre excitação e inibição neuronal, uma característica frequentemente observada no TEA.

Alterações na placenta

A placenta não é apenas uma barreira física. Durante a inflamação materna ocorrem alterações importantes:

• aumento da produção de IL 6 e TNF α;

• alteração da vascularização placentária;

• aumento do estresse oxidativo;

• alterações epigenéticas;

• redução da eficiência do transporte de nutrientes.

Essas mudanças modificam diretamente o ambiente de desenvolvimento do cérebro fetal.

Anticorpos maternos contra proteínas cerebrais

Outro mecanismo descrito é a presença de autoanticorpos maternos dirigidos contra proteínas do cérebro fetal. Algumas mães produzem anticorpos que reconhecem proteínas envolvidas na migração neuronal e formação de sinapses.

Esses anticorpos conseguem atravessar a placenta durante a gestação e podem interferir diretamente no desenvolvimento cerebral. Esse mecanismo é conhecido como MAR ASD (Maternal Autoantibody Related Autism) e parece representar um subtipo específico de autismo.

Outros fatores que podem ativar o eixo imune materno

A ativação imune não ocorre apenas por infecções. Também pode ser desencadeada por:

• obesidade materna;

• diabetes gestacional;

• doenças autoimunes;

• asma;

• periodontite;

• estresse crônico;

• disbiose intestinal;

• dieta pró inflamatória;

• exposição à poluição atmosférica.

Todos esses fatores podem aumentar a produção de citocinas inflamatórias durante a gestação.

Janelas críticas

O cérebro fetal é especialmente sensível durante períodos específicos da gestação. A ativação imune parece exercer maior impacto quando ocorre durante:

• formação do tubo neural;

• neurogênese;

• migração neuronal;

• formação das sinapses;

• mielinização inicial.

O momento da exposição pode determinar quais circuitos serão mais afetados.

A interação entre genes e ambiente

A ativação imune materna, isoladamente, raramente explica o desenvolvimento do TEA. O modelo atualmente mais aceito é o de interação entre predisposição genética e fatores ambientais.

Fetos portadores de variantes em genes relacionados à função sináptica, imunidade, metabolismo mitocondrial ou regulação epigenética parecem apresentar maior vulnerabilidade aos efeitos da inflamação gestacional. Assim, a MIA funciona como um fator ambiental capaz de modular a expressão de susceptibilidades genéticas pré-existentes.

Implicações clínicas

O conhecimento sobre o eixo imune materno fetal amplia a compreensão da prevenção em medicina de precisão. Estratégias como controle de doenças inflamatórias maternas, vacinação adequada, tratamento precoce de infecções, alimentação anti-inflamatória, manutenção de um microbioma saudável e acompanhamento de gestantes com doenças autoimunes podem contribuir para reduzir a exposição fetal à inflamação excessiva.

Embora esse mecanismo esteja fortemente apoiado por estudos experimentais e epidemiológicos, ele representa apenas uma das diversas vias envolvidas no neurodesenvolvimento. O TEA continua sendo uma condição multifatorial, resultante da interação complexa entre fatores genéticos, imunológicos, metabólicos e ambientais.

Principais referências

• Liu K, et al. The role of maternal immune activation in immunological and neurological pathogenesis of autism. Journal of Neurorestoratology. 2023;11(1):100030.

• Zawadzka A, et al. The Role of Maternal Immune Activation in the Pathogenesis of Autism: A Review of the Evidence, Proposed Mechanisms and Implications for Treatment. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(21):11516.

Autismo: genética é apenas uma parte da história (a importância da análise multiômica)

Durante muitos anos, a pesquisa sobre o transtorno do espectro autista (TEA) concentrou seus esforços na genética. A identificação de centenas de variantes associadas ao autismo revolucionou o conhecimento sobre a doença e mostrou que fatores genéticos desempenham um papel importante no desenvolvimento cerebral. No entanto, uma pergunta permaneceu sem resposta: por que pessoas com alterações genéticas semelhantes podem apresentar manifestações clínicas tão diferentes?

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A resposta parece estar no fato de que a genética representa apenas uma parte da história. Hoje, um dos maiores avanços da medicina de precisão é a integração das chamadas ciências ômicas, capazes de analisar diferentes camadas da biologia humana e compreender como elas interagem entre si. Essa abordagem, conhecida como análise multiômica, está mudando a forma como entendemos o autismo e outras doenças complexas.

O que são as ciências ômicas?

O termo omics refere-se a um conjunto de tecnologias que estudam, de forma abrangente, diferentes grupos de moléculas presentes nos organismos vivos. Em vez de avaliar apenas um gene ou uma proteína isoladamente, essas tecnologias analisam sistemas biológicos inteiros.

Osama et al., 2025

Entre as principais áreas estão:

Genômica: estuda o conjunto completo do DNA. Foi a primeira ciência ômica amplamente disponível após o sequenciamento do genoma humano. Seu objetivo é identificar variantes genéticas relacionadas ao risco de doenças, prever suscetibilidade individual e auxiliar na escolha de tratamentos mais adequados. Atualmente, um dos desafios é ampliar o acesso ao sequenciamento completo do DNA mitocondrial, que possui papel importante na produção de energia celular e pode contribuir para diversas doenças neurológicas.

Transcriptômica: investiga o transcriptoma, ou seja, todas as moléculas de RNA expressas em uma célula ou tecido em determinado momento. Enquanto o DNA representa o potencial biológico, o RNA revela quais genes estão efetivamente ativos.

Proteômica: analisa o conjunto de proteínas produzidas pelo organismo. Como as proteínas executam praticamente todas as funções celulares, essa abordagem permite compreender quais vias metabólicas estão funcionando e até prever sensibilidade ou resistência a determinados medicamentos.

Metabolômica: estuda o metaboloma, formado pelos metabólitos, pequenas moléculas produzidas durante as reações bioquímicas do organismo. Como os metabólitos refletem diretamente a atividade das enzimas, proteínas, alimentação, microbiota e ambiente, eles oferecem uma das fotografias mais próximas do estado funcional do organismo.

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Por que apenas a genética não é suficiente?

Ter uma variante genética não significa necessariamente desenvolver uma doença. Da mesma forma, indivíduos com diagnósticos semelhantes podem apresentar perfis moleculares completamente diferentes.

Isso ocorre porque o funcionamento do organismo depende de uma sequência de eventos:

DNA → RNA → proteínas → metabólitos → função celular.

Além disso, fatores ambientais como alimentação, microbiota intestinal, sono, atividade física, exposição a toxinas, infecções e estresse modificam continuamente esse sistema. Em outras palavras, o DNA fornece as instruções, mas são as demais camadas biológicas que determinam como essas instruções serão utilizadas.

O que a análise multiômica revelou sobre o autismo?

Um exemplo dessa nova abordagem foi apresentado no estudo "Integrative multi-omics analysis of autism spectrum disorder reveals unique microbial macromolecules interactions", que integrou diferentes conjuntos de dados biológicos para compreender melhor o TEA.

Em vez de analisar apenas a composição da microbiota intestinal ou apenas a genética, os pesquisadores combinaram informações de microbioma, metaboloma e outras camadas moleculares para investigar como esses sistemas se relacionam.

O resultado mostrou que indivíduos com autismo apresentam redes específicas de interação entre microrganismos intestinais e macromoléculas do hospedeiro, diferentes das observadas em indivíduos neurotípicos.

O estudo demonstra que o mais importante não é simplesmente identificar quais bactérias estão presentes, mas compreender como elas interagem com o organismo.

Essas interações influenciam:

• produção de metabólitos;

• atividade de proteínas;

• funcionamento do sistema imunológico;

• vias relacionadas ao estresse oxidativo;

• neurotransmissão;

• desenvolvimento e funcionamento cerebral.

Osama et al., 2025

Essa visão integrada ajuda a explicar por que o autismo apresenta tanta heterogeneidade clínica.

O papel da metabolômica

Entre todas as ciências ômicas, a metabolômica tem despertado grande interesse na pesquisa em autismo por refletir diretamente o estado funcional do organismo.

Os metabólitos são produtos finais das reações bioquímicas. Alterações em sua concentração podem indicar mudanças na atividade enzimática, na função mitocondrial, no metabolismo energético, no estresse oxidativo, na inflamação e na comunicação entre intestino e cérebro.

Outra vantagem é que a metabolômica permite avaliar o impacto de intervenções nutricionais e acompanhar como o metabolismo responde a mudanças na dieta, suplementação ou tratamentos clínicos.

Além disso, ela oferece uma maneira indireta de estudar a microbiota intestinal, não apenas identificando quais microrganismos estão presentes, mas principalmente analisando os metabólitos produzidos por eles e seus efeitos sobre o sistema nervoso e a saúde mental.

O futuro da medicina de precisão no autismo

A integração entre genômica, transcriptômica, proteômica, metabolômica e microbiômica representa um dos maiores avanços da medicina personalizada.

Essa abordagem poderá permitir:

• identificar subgrupos biológicos dentro do espectro autista;

• compreender por que alguns indivíduos respondem melhor a determinadas intervenções nutricionais ou medicamentosas;

• desenvolver biomarcadores mais precisos;

• acompanhar a resposta ao tratamento de forma objetiva;

• construir estratégias terapêuticas verdadeiramente individualizadas.

Em vez de buscar uma única causa para o autismo, a ciência caminha para compreender como diferentes sistemas biológicos interagem entre si. O autismo é uma condição multifatorial e altamente heterogênea. Nenhuma camada biológica, isoladamente, consegue explicar toda a sua complexidade.

A genética continua sendo fundamental, mas representa apenas o ponto de partida. A integração das ciências ômicas amplia essa visão ao revelar como genes, RNA, proteínas, metabólitos, microbiota e fatores ambientais interagem continuamente para moldar o funcionamento do organismo.

A análise multiômica inaugura uma nova etapa na compreensão do TEA, aproximando a pesquisa da prática clínica e abrindo caminho para uma medicina de precisão baseada não apenas no risco genético, mas no funcionamento biológico real de cada indivíduo.

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Metabolismo de estrogênio e câncer de mama

Antes de 2002, milhões de mulheres usavam terapia hormonal para aliviar os sintomas da menopausa e proteger a saúde óssea e cardiovascular. Então, um estudo mudou tudo.

A publicação da Women's Health Initiative provocou um verdadeiro terremoto na medicina. Manchetes no mundo inteiro associaram a terapia hormonal ao aumento do risco de câncer de mama, infarto, AVC e trombose. Em poucos meses, o uso de hormônios despencou, médicos mudaram suas condutas e muitas mulheres passaram a conviver com sintomas incapacitantes por medo de desenvolver câncer.

O grande vilão parecia ter sido identificado: o estrogênio. Mas havia um problema. A história estava incompleta.

O que os primeiros resultados não mostraram?

Com o passar dos anos, os próprios pesquisadores da Women's Health Initiative revisitaram os dados e perceberam que a interpretação inicial havia simplificado demais uma questão extremamente complexa. O aumento do risco observado ocorreu principalmente nas mulheres que receberam uma combinação de estrogênio com progestinas sintéticas.

Quando os pesquisadores analisaram separadamente as mulheres que utilizaram apenas estrogênio, encontraram um resultado inesperado. Nesse grupo, houve redução de aproximadamente 23% na incidência de câncer de mama, além de benefícios em determinados contextos para a saúde óssea, cerebral e cardiovascular.

Isso não significa que o estrogênio proteja todas as mulheres. Também não significa que ele seja perigoso por definição. Significa algo muito mais interessante: o efeito do estrogênio depende da forma como cada organismo o metaboliza. Falo disso neste vídeo:

O problema pode não ser o estrogênio

Imagine duas mulheres com exatamente o mesmo nível de estrogênio no sangue. Uma permanece saudável durante décadas. A outra desenvolve alterações mamárias, endometriose ou câncer.

Se ambas têm a mesma quantidade de hormônio, por que os desfechos são tão diferentes? A resposta, como visto no vídeo, pode estar no destino que esse hormônio recebe dentro do organismo.

Depois de exercer suas funções, o estrogênio precisa ser transformado e eliminado. Durante esse processo, ele pode seguir caminhos metabólicos bastante diferentes, produzindo compostos com efeitos muito distintos. É nesse ponto que a história muda completamente.

O metabolismo do estrogênio: a peça que faltava

O metabolismo do estrogênio ocorre em duas grandes etapas.

Fase 1: o hormônio é transformado em diferentes metabólitos biologicamente ativos.

Fase 2: esses metabólitos são neutralizados.

Fase 3: os metabólitos são eliminados do corpo.

O equilíbrio entre essas três fases determina se o ambiente hormonal tende a ser mais protetor ou mais favorável ao dano celular. Não é apenas quanto estrogênio você produz. É o que acontece com ele depois.

Três caminhos, três consequências

Durante a fase 1, o estrogênio pode ser convertido principalmente em três metabólitos.

Resultado do Dutch Test

Via 2-OH: o caminho mais favorável

A 2-hidroxilação é considerada a via mais protetora. Os metabólitos produzidos apresentam menor atividade estrogênica, estimulam menos a proliferação celular e, em diversos estudos, estão associados a menor risco de câncer de mama.

Via 4-OH: quando surgem metabólitos mais agressivos

A 4-hidroxilação gera metabólitos capazes de formar compostos altamente reativos. Quando não são rapidamente neutralizados, podem causar dano ao DNA, aumentar a instabilidade genética e favorecer o desenvolvimento de tumores.

Via 16α-OH: estímulo prolongado

Os metabólitos da via 16α-OH permanecem biologicamente ativos por mais tempo. Eles mantêm uma sinalização estrogênica prolongada, favorecem a proliferação celular e, quando predominam, têm sido associados a maior risco de doenças hormônio dependentes.

O que mostram os estudos?

Essas diferenças não são apenas teóricas. O GENICA Study, que avaliou mulheres com e sem câncer de mama, mostrou que níveis elevados de 4-OH estradiol estavam associados a maior risco da doença.

Além disso, mulheres com variantes genéticas no gene CYP1B1, responsável por favorecer justamente essa via metabólica, apresentaram aumento significativo do risco, chegando a 2,3 vezes entre mulheres na pré-menopausa e 1,89 vez na pós-menopausa.

Esses resultados reforçam um conceito importante: o metabolismo do estrogênio pode ser tão relevante quanto sua concentração no organismo.

A fase 2: onde acontece a verdadeira proteção

Produzir metabólitos potencialmente reativos não significa, necessariamente, desenvolver doença.

O organismo possui um eficiente sistema de defesa. Após serem formados, esses metabólitos precisam ser neutralizados, principalmente pela enzima COMT (catecol-O-metiltransferase).

Quando esse processo funciona adequadamente:

• metabólitos reativos são inativados;

• reduz-se o potencial de dano ao DNA;

• diminui o risco biológico associado ao estrogênio.

Quando essa etapa é menos eficiente, os metabólitos podem ser convertidos em quinonas altamente reativas, capazes de provocar mutações e favorecer a carcinogênese.

A eficiência dessa fase depende de diversos fatores:

• genética;

• estado nutricional;

• disponibilidade de vitaminas do complexo B;

• inflamação;

• estresse oxidativo;

• função hepática;

• microbiota intestinal.

Os genes que influenciam esse processo

Diversos genes participam diretamente do metabolismo do estrogênio.

Entre os mais estudados estão:

• CYP19A1, responsável pela produção de estrogênio a partir dos andrógenos;

• CYP1A1, que favorece a formação dos metabólitos da via 2-OH;

• CYP1B1, associado à produção dos metabólitos da via 4-OH;

• COMT, essencial para neutralizar catecolestrogênios;

• SULT1E1 e UGT1A1, envolvidos na conjugação e eliminação hormonal.

Variações nesses genes podem modificar significativamente a forma como cada mulher metaboliza seus hormônios.

O risco de câncer de mama nunca depende de um único fator

O estrogênio faz parte da equação, mas está longe de ser a única variável.

Entre os fatores com evidência consistente estão:

• idade;

• histórico familiar;

• exposição hormonal prolongada;

• obesidade;

• resistência à insulina;

• inflamação crônica;

• consumo de álcool;

• baixa ingestão de vegetais;

• alterações hepáticas;

• metabolismo desfavorável do estrogênio;

• exposição a disruptores endócrinos.

O risco surge da interação entre genética, estilo de vida, ambiente e metabolismo.

É possível favorecer um metabolismo mais protetor?

A boa notícia é que parte desse processo pode ser modulada. O objetivo não é eliminar o estrogênio, mas favorecer que ele siga caminhos metabólicos mais seguros. Entre os compostos mais estudados estão os presentes nos vegetais crucíferos, como brócolis, couve, couve-flor, rúcula e repolho.

Esses alimentos fornecem substâncias como:

• indol-3-carbinol;

• DIM;

• sulforafano.

Esses compostos parecem estimular a via 2-OH, considerada mais favorável.

Outros nutrientes que vêm sendo estudados incluem:

• ômega 3;

• compostos do alho;

• polifenóis;

• astaxantina.

Já a fase 2 depende especialmente de nutrientes envolvidos na metilação, como folato, vitaminas B6 e B12, colina, betaína, magnésio e metionina.

Em alguns contextos clínicos, compostos como resveratrol e N-acetilcisteína (NAC) também demonstram potencial para reduzir o estresse oxidativo e favorecer a neutralização de metabólitos reativos.

Quando vale a pena investigar o metabolismo do estrogênio?

A avaliação dos metabólitos hormonais pode ser especialmente útil em mulheres com:

• histórico familiar de câncer de mama;

• endometriose;

• miomas;

• mastalgia recorrente;

• síndrome pré-menstrual intensa;

• infertilidade;

• menopausa sintomática;

• uso de terapia hormonal;

• obesidade ou resistência à insulina;

• recorrência de pólipos ou outras doenças hormônio dependentes.

Esses exames ajudam a compreender quais vias metabólicas predominam, como está a capacidade de eliminação hormonal e se existem sinais de maior estresse oxidativo.

É justamente com essa visão mais ampla, baseada em genética, metabolismo e estilo de vida, que trabalho. Você pode aprender mais em meus cursos online ou marcar uma consulta clicando aqui.

Consultas de Nutrição

Consultoria nutricional com Andreia Torres, nutricionista com mestrado, doutorado e mais de 20 anos de experiência profissional. https://andreiatorres.com/consultoria