Aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA) circulam no plasma como aminoácidos livres e são reabsorvidos por praticamente todos os tecidos através de transportadores específicos. Os BCAAs são aminoácidos essenciais (leucina, valina e isoleucina) abundantes n os tecidos corporais.
Em nível celular, os BCAAs servem como (i) blocos de construção diretos ou doadores de nitrogênio para a proteossíntese; (ii) substrato energético/anaplerótico, sendo degradados eventualmente até os produtos glicogênicos (propionil-CoA e succinil-CoA) e cetogênicos (acetil-CoA e acetoacetato) finais e oxidados; ou (iii) sinais nutricionais via ativação de mTOR.
Os BCAAs compartilham as duas primeiras etapas enzimáticas catabólicas. A primeira é a transaminação catalisada pela aminotransferase de aminoácidos de cadeia ramificada (BCAT), onde ocorre a desaminação e o resíduo de aminoácido é transferido para o α-cetoglutarato para eventualmente formar glutamato/glutamina. O produto da reação é um análogo cetônico dos respectivos BCAAs, ou seja, ácido graxo de cadeia ramificada, α-ceto-isocaproato, α-ceto-β-metilvalerato ou ceto-isovalerato, que podem ser avaliados em exames metabolômicos.
Avaliação metabolômica urinária de BCAA (Branched-chain aminoacids) e seus metabólitos - resultados normais
Uma etapa adicional em direção à oxidação final é uma descarboxilação oxidativa catalisada por um complexo de α-ceto-desidrogenase de cadeia ramificada (BCKDH). A descarboxilação oxidativa é uma reação irreversível, altamente regulada e acoplada à redução de NADH. Os produtos da descarboxilação são isovaleril-CoA, isobutiril-CoA e α-metil-butiril-CoA.
Esses substratos, consequentemente, sofrem uma série de reações mitocondriais de desidrogenase para, eventualmente, formar os produtos finais de degradação acetoacetato, acetil-CoA e propionil-CoA. É importante ressaltar que, em cada etapa catabólica a jusante do BCKDH, os intermediários de oxidação podem ser usados para anaplerose (reabastecimento do ciclo de Krebs), síntese de ácidos graxos ou colesterol.
Os BCAAs, principalmente a leucina, sinalizam para o complexo mTOR (alvo mecanístico/mamífero da rapamicina). Trata-se de uma serina-treonina quinase sensora de nutrientes conservada evolutivamente, com dois complexos principais: mTORC1, responsável pela transição do anabolismo para o catabolismo celular por meio do controle do estado metabólico; e mTORC2, cujos alvos a jusante controlam a sobrevivência celular, a proliferação e a dinâmica do citoesqueleto. O complexo é um sistema integrador onde convergem muitos sinais metabólicos, tanto nutricionais quanto hormonais.
Os principais alvos de fosforilação do mTORC são a serina quinase p70S6 1 (S6K1) e a 4EBP1 (proteína de ligação 1 para o fator de iniciação eucariótico 4E) [15], que atuam como reguladores da atividade transcricional, levando a muitos processos anabólicos, incluindo síntese proteica, inibição da autofagia e crescimento celular. É importante notar que a S6K1 fosforilada inativa o substrato do receptor de insulina (IRS) e regula negativamente a atividade da cascata de insulina, diminuindo a captação de substrato dependente de insulina no momento da abundância de BCAA.
BCAAs Circulantes Associados à Resistência à Insulina
A associação entre níveis elevados de BCAAs circulantes e resistência à insulina foi descrita há mais de cinquenta anos. Os níveis periféricos de BCAA predizem o risco de diabetes incidente até doze anos antes de sua manifestação e intervenção no estilo de vida [1] [2] [3] [4]. Essa associação foi observada em diversas populações humanas, incluindo indivíduos dinamarqueses e pacientes com pré-diabetes, diabetes recém-diagnosticado e DM2 pós-medicação [1] [5].
Elevação de BCAA e seus metabólitos prejudicam o metabolismo da glicose em vários tecidos (Li et al., 2023)
No músculo, BCAA e seus metabólitos suprimem a cascata de sinalização insulínica, a captação de glicose e a síntese de glicogênio muscular, gerando acúmulo de lipídios no tecido. Por outro lado, a queda de um metabólito denominado BAIBA reduz a termogênese e exacerba a esteatose hepática e a resistência insulínica [6].
A microbiota intestinal também desempenha um papel significativo no metabolismo dos BCAA e sua relação com a resistência à insulina [1] [3]. Em indivíduos resistentes à insulina, o microbioma intestinal apresenta um potencial biossintético enriquecido para BCAA e uma carência de genes para transportadores bacterianos de entrada desses aminoácidos [1].
Bactérias intestinais específicas, como Prevotella copri e Bacteroides vulgatus, foram identificadas como fatores-chave na associação entre a biossíntese de BCAA e a resistência à insulina [1]. Um estudo em camundongos demonstrou que P. copri pode induzir resistência à insulina, agravar a intolerância à glicose e aumentar os níveis circulantes de BCAA [1].
A Staphylococcus aureus expressando acetolactato sintase (ALS), uma enzima da biossíntese de BCAA, foi identificada como causa de resistência à insulina associada ao diabetes tipo 2 em uma população do sul da China [5]. Aumentos na quantidade de S. aureus nas fezes foram encontrados em pacientes com pré-diabetes, diabetes recém-diagnosticado e diabetes tipo 2 pós-medicação, especialmente neste último grupo [5].
A modulação dietética direcionada ao metabolismo de BCAA pela microbiota intestinal pode ser uma abordagem promissora para a prevenção e o tratamento de condições relacionadas à resistência à insulina [3]. Por exemplo, um extrato aquoso de folha de amoreira demonstrou aliviar o diabetes tipo 2 em camundongos por meio da modulação do co-metabolismo de BCAA entre a microbiota intestinal e o hospedeiro [4].
Referências
1) HK Pedersen et al. Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity. Nature (2016). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27409811/
2) Z Bloomgarden et al. Diabetes and branched-chain amino acids: What is the link?. Journal of diabetes (2018). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29369529/
3) J Gojda et al. Gut Microbiota as the Link between Elevated BCAA Serum Levels and Insulin Resistance. Biomolecules (2021). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34680047/
4) XX Zheng et al. Mulberry leaf water extract alleviates type 2 diabetes in mice via modulating gut microbiota-host co-metabolism of branched-chain amino acid. Phytotherapy research : PTR (2023). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37013717/
5) T Liang et al. Gut microbiota-driven BCAA biosynthesis via Staphylococcus aureus -expressed acetolactate synthase impairs glycemic control in type 2 diabetes in South China. Microbiological research (2025). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40138872/
6) N Li et al.. BCAA dysmetabolism in the host and gut microbiome, a key player in the development of obesity and T2DM. Medicine in Microecology (2023). https://doi.org/10.1016/j.medmic.2023.100078
